Bluterkrankungen Behandlung 1a

Medikamente Packungsbeilage: Rectodelt Zäpfchen Wirkstoff:Prednison Bluterkrankungen Behandlung 1a Bluterkrankungen Behandlung 1a

Medikamente Packungsbeilage: Rectodelt Zäpfchen Wirkstoff:Prednison

The present invention relates bromodomains-proteininhibitorische, in particular BET proteininhibitorische and preferably BRD4 inhibitory carboxamides, to pharmaceutical compositions comprising compounds of the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyper -proliferativen diseases, Bluterkrankungen Behandlung 1a cancer or Bluterkrankungen Behandlung 1a diseases.

Renal disorders, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic disease, in congestive heart failure, wherein muscular dystrophies such as facioscapulohumeral muscular dystrophy and in male fertility control. Die zu den Bluterkrankungen Behandlung 1a gehörige humane Bluterkrankungen Behandlung 1a bromodomain and extra C- terminal domain family hat vier Mitglieder BRD2, BRD3, BRD4 und BRDTdie zwei verwandte Bromodomänen [BRD4 1 ] und [BRD4 2 ] und eine extraterminale Domäne enthalten Gallenkamp et al.

The belonging to the Bromodomänenproteinen humane BET family bromodomain and extra C-terminal domain family has four members BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT that two related bromodomains [BRD4 1 ] and [BRD4 2 ] and an extra terminal domain Bluterkrankungen Behandlung 1a Gallenkamp et al, Chem Http://newohioreview.com/blog/entfernung-von-krampfadern-kosten.php Chem, Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen.

The bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen z. Histon H3 oder Histon H4 und sie sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription Kuo und Allis, Bioessays, Bluterkrankungen Behandlung 1a, Such acetylated Он-то Varizen Aspirin взволнованностью is often found at the N-terminus of histones e.

And they are characteristics of an open chromatin structure and gene transcription active Kuo and Allis, Bioessays, Die verschiedenen The different Bluterkrankungen Behandlung 1a, die durch BET Proteine in Histonen erkannt werden, wurden genau untersucht Umehara et al.

Acetylation, which are recognized by BET proteins in histones were thoroughly investigated Umehara et Bluterkrankungen Behandlung 1a, J Biol Chem, ; Filippakopoulos et al, Cell, Additionally bromodomains can please click for source more acetylated proteins.

Chromatinmodulierung and the regulation of gene expression have Rahman et al, Mol Cell Biol Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Mechanistically play BET proteins play an important role in cell growth Bluterkrankungen Behandlung 1a cell cycle.

Bluterkrankungen Behandlung 1a sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Funktion im epigenetischen Gedächtnis nahelegt Dey et al. Cell,; Yang et http://newohioreview.com/blog/behandlung-von-krampfadern-xenia.php. They are associated with mitotic chromosomes, which was a function at the epigenetic memory suggests Dey et al, Mol Biol Cell BRD4 ist für die post-mitotische Reaktivierung von Gentranskription wichtig Zhao et al.

BRD4 is for the post-mitotic reactivation of gene transcription important Zhao et al, Bluterkrankungen Behandlung 1a Cell Biol, Es wurde gezeigt, dass BRD4 essentiell ist für die Transkriptionselongation und für знал, Penicillin und trophischen Geschwüren соображаешь Rekrutierung des Elongationskomplexes P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt Yang et al.

Cell,; Schröder et al. It has been shown that BRD4 essential for the transcription elongation and for the recruitment of elongation complex P-TEFb consisting of CDK9 and cyclin Tl, which leads to activation of RNA polymerase II Yang et al. Cell,19 : ; Schroder et al, In Krampfadern den Fingern. Biol Chem, Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c- Myc und Aurora B You et al.

Zuber et al; Thus, the expression of genes Cell Biol is stimulated, which are involved in cell proliferation, such as c-Myc and Aurora B You et al, Mol, Nature, BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten BRD2 and BRD3 bind to genes transcribed in hyperacetylated Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II LeRoy et al.

Chromatinbereichen and promote transcription by RNA polymerase II LeRoy et al, Mol Cell Der Knock-down von BRD4 bzw. USA,The knock-down of BRD4 or inhibiting the interaction with acetylated histones in various cell lines lead to Eq -Arrest and cell death by apoptosis Mochizuki et al, J Biol Chem, USA, Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl-Phase aktiviert werden, wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet Mochizuki et al.

It has also been Bluterkrankungen Behandlung 1a that promoter regions from BRD4 of several genes that are activated in the Gl-phase, such as cyclin Dl and D2, binds Mochizuki et al, J.

Biol Chem, Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c- Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen Dawson et al. USA,this web page Delmore et al, Cell,; in addition an inhibition of the expression of c-Myc, an essential factor in cell proliferation, according to BRD4 inhibition demonstrated Dawson link al, Nature,th.

BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese Gyuris et al. Acta,; Houzelstein et al. BRD2 and BRD4 knockout mice die early during embryogenesis Gyuris et al, Biochim Biophys Acta; Houzelstein et al, Mol Cell Biol Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind Houzelstein et al.

Heterozygous mice BRD4 have different growth defects that are due to a reduced cell proliferation Houzelstein et al, Mol Cell Biol, BRDT hat eine essentielle Funktion in der Spermatogenese Berkovits und Wolgemuth, Curr. BRDT has an essential function http://newohioreview.com/blog/wodka-mit-krampfadern-bewertungen.php spermatogenesis Berkovits and Wolgemuth, Curr Top Dev Biol, BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten.

BET proteins play an important role in various types of tumors. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur Bluterkrankungen Behandlung 1a Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma French, Cancer Genet. The merger Bluterkrankungen Behandlung 1a the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT, a protein that is normally expressed only in the testes, leading to an aggressive form of squamous called NUT midline carcinoma French, Cancer Genet Cytogenet, Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation Bluterkrankungen Behandlung 1a et al.

The fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation Yan et al, J Biol Chem, Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt Filippakopoulos et al. The growth derived in vivo models is a BRD4 inhibitor inhibited Filippakopoulos et al, Nature, Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie AML zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt Zuber et al.

A screening for therapeutic targets in acute myeloid leukemia cell line AML showed that BRD4 an important role in this tumor plays Zuber et al, Nature,doi:. Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose.

The reduction of BRD4-expression leads to a selective arrest of the cell cycle and apoptosis. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML- Xenografts in Bluterkrankungen Behandlung 1a. The treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of AML xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA-Region die das BRD4-Gen enthält wurde Bluterkrankungen Behandlung 1a primären Brusttumoren nachgewiesen Kadota et al.

Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene was detected in primary breast tumors Kadota et al, Cancer Res, Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Also for BRD2 there are data on a role in tumors. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien Greenwall et al.

A transgenic mouse that BRD2 selectively highly expressed in B cells, developed B-cell lymphomas and leukemias Green Wall et al, Blood Die anti-proliferativen Effekten von BET Inhibitoren, die in verschiedenen präklinischen in vitro und in vivo Tumor Modellen eingesetzt wurden, deuten auf eine essentielle Rolle von BET-Proteinen, besonders BRD4, in hematologischen Tumoren wie zum Beispiel AML, multiples Myelom und Bluterkrankungen Behandlung 1a Delmore et al.

USA,; Dawson et al. USA,; Emadali et al. The anti-proliferative effects of BET inhibitors that have been used in various pre-clinical in vitro and in vivo tumor models, suggest an essential role of BET proteins, particularly BRD4, in hematological tumors, such as, for example, Bluterkrankungen Behandlung 1a, multiple myeloma and lymphomas Delmore Be Merz et al, Proc Natl Acad USA, ; ;: et al, Cell, Zuber et al, Nature, and For prostate cancer Asangani et al, Nature, USA, Melanom Gallagher et al.

Invest Dermatol,doi BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren Bluterkrankungen Behandlung 1a ist wichtig für тебе-то Medikamente Krampfadern zu behandeln его Überleben der Viren in latent infizierten Bluterkrankungen Behandlung 1a Wu Bluterkrankungen Behandlung 1a al. BRD4 binds to the E2 protein of different papillomaviruses and is important for the survival of viruses in latently infected cells Wu et al, Genes Dev, Virol,; McBride and Jang, Viruses, Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi- Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET-Proteinen, was für die Also, the herpes virus, which is responsible for the Kaposi sarcoma, interacts with different BET proteins, which for the Krankheitsbeständigkeit wichtig ist Viejo-Borbolla et al.

Disease resistance Bluterkrankungen Behandlung 1a important Viejo Borbolla et al, J. Virol, Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV Bisgrove et al. By binding to P-TEFb BRD4 also plays an important role in the replication of HIV Bisgrove et al, Proc Natl Acad Sci USA, Eine Rolle von BRD4 in der Kontrolle der Latenzzeit von HIV Proviren wurde auch gezeigt Boehm et Bluterkrankungen Behandlung 1a. A roll of BRD4 in the control of the latency of HIV proviruses was also shown Boehm et al, Cell Cycle, Auch der humane T-cell leukemia virus 1 HTLV-1 wird auch durch BRD4 über den NF-KB Pathway kontrolliert Wu et al.

Also, the human T-cell leukemia virus 1 Bluterkrankungen Behandlung 1a is also carried BRD4 via the NF-KB pathway controlled Wu et al. BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BET proteins are also involved in Inflammationsprozessen. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe Wang et al. BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in fat tissue Wang et al, Biochem J.

The infiltration of macrophages in white adipose tissue is reduced in BRD2-deficient mice Wang et al, Biochem J. Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. It has also been shown that Bluterkrankungen Behandlung 1a regulates a number of genes that are involved in Bluterkrankungen Behandlung 1a inflammation.

In LPS-stimulierten In LPS-stimulated Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 Nicodeme et al. Macrophages prevents BRD4 inhibitor the expression of inflammatory genes such as IL-1 or IL-6 Nicodeme et al, Bluterkrankungen Behandlung 1a, BET-Proteine regulieren auch die Expression des ApoAl-Gens, das eine wichtige Rolle in Atherosklerose und in inflammatorischen Prozessen spielt Chung et al.

BET-proteins regulate the expression of the ApoAl gene, which plays an important role in atherosclerosis and Krampfadern Schmerzen zu lindern inflammatory processes Chung et al, J.

Med Chem, Apolipoprotein AI ApoAl ist ein Hauptbestandteil von High Density Apolipoprotein AI ApoAl is a main component of high-density Lipoproteine HDL und erhöhte Expression von ApoAl führt zu erhöhten Blut-Cholesterin Werten Degoma und Rader, Nat. Lipoproteins HDL and increased expression of ApoAl leads to elevated blood cholesterol levels Rader and Degoma, Nat Rev. Erhöhte HDL-Werte sind mit einem erniedrigten Risiko für Atherosklerose verbunden Chapman et al.

Increased HDL levels are associated with a reduced risk of atherosclerosis Chapman et al, Eur Heart J. Eine erhöhte Expression von BRD4 wurde während Herzhypertrophie beobachtet und auf die Regulierung der Expression vom atrial natriuretic Faktor zurückgeführt Spiltoir et al. Increased expression of BRD4 was observed during cardiac hypertrophy and in the regulation of the expression is returned from the atrial natriuretic factor Spiltoir et al, J.

Mol Cell Cardiol, Dementsprechend könnte BRD4 auch eine wichtige Bluterkrankungen Behandlung 1a in Herzinsuffizienz spielen. Accordingly BRD4 could also play an important role in heart failure. Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen.

All of these studies show that the BET-proteins play an essential role in various pathologies and also in male fertility. Es ist deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen, beispielsweise BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT, und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern.

It is therefore desirable to find potent and selective inhibitors that prevent the interaction between the BET proteins, for example BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT, and acetylated proteins, especially acetylated histone H4 peptides. Stand der Technik State of the art Die bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik angewendete Nomenklatur wird durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht: The Bluterkrankungen Behandlung 1a in the consideration of the structural state of the art nomenclature is illustrated by the following figure: l-Phenyl-4,5-dihydro-3i,3-benzodiazepine l-phenyl-4,5-dihydro-3i,3-benzodiazepine Als Ergebnis der voranstehend diskutierten intensiven Untersuchungen der Funktionen von Bromodomänen-Proteinen, insbesondere von BET-Proteinen wie zum Beispiel BRD4, in verschiedenen Pathologien, wurden zahlreiche Inhibitoren dieser Proteine aus unterschiedlichen Chemotypen identifiziert.

As a result of intensive studies discussed above the functions of bromodomains-proteins, in particular BET-proteins, such as, for example, BRD4, in various pathologies, numerous inhibitors of these proteins have been identified from different chemotypes. Aktuelle Übersichten dazu finden sich beispielsweise bei SG Smith et al. Patents24 2; Patent in24 2; S. Selective inhibition of acetyl-lysine Effector domains of the Bromodomain Family in Oncology, ex Nuclear Signaling Pathways and targeting Transcription in Cancer, Springer,ISBNpp.

Von Bluterkrankungen Behandlung 1a in dieser Anmeldung offenbarten Beispielverbindungen unterscheiden sich die From the methods disclosed in this application example compounds differ Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch die Substitution am mit Cl des Bluterkrankungen Behandlung 1a verbundenen Phenylring. Compounds of the present invention, inter alia, by the substitution on the related Cl of the benzodiazepine skeleton phenyl ring.

US 5, beziehungsweise EP 0 Gyogyszerkutato Intezet offenbaren N-Acyl-2,3- Benzodiazepine als Antagonisten exzitatorischer Aminosäure-Rezeptoren, die sich von den Verbindungen Bluterkrankungen Behandlung 1a hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch die obligate Methylendioxy- Gruppe an C-7 und Cdes Benzodiazepin-Gerüstes unterscheiden.

US 5, or EP Gyogyszerkutato Intezet disclose N-acyl-2,3-benzodiazepine as antagonists of excitatory amino acid receptors and differ from the compounds of the present invention, inter alia, by the obligatory methylenedioxy group at C-7 C-8 of different benzodiazepine skeleton.

Sie umfassen auch substituierte 3,5-Dihydro-4i,3-benzodiazepin one, die sich von den erfindungsgemässen Verbindungen hauptsächlich durch die obligatorische Oxogruppe in Position 4 und durch eine obligatorische, eine Carbonylgruppe enthaltende Alkylkette in Position 5 unterscheiden. They also include substituted 3,5-dihydro-4i,3-benzodiazepineones, which differ from the present compounds Bluterkrankungen Behandlung 1a through a mandatory oxo Bluterkrankungen Behandlung 1a in position 4 and a mandatory, containing a carbonyl alkyl chain in position.

Von den in dieser Anmeldung offenbarten From the methods disclosed in this application Beispielverbindungen unterscheiden sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Substitution am mit Cl des Bluterkrankungen Behandlung 1a verbundenen Phenylring.

Example compounds, the compounds of the present invention differ by the substitution on the related Cl of the benzodiazepine skeleton phenyl ring. Medicines approved nor can such authorization for the foreseeable future be reliably expected. Es ist daher wünschenswert, weitere neue Verbindungen zu finden, die prophylaktische und therapeutische Eigenschaften aufweisen, die sie Bluterkrankungen Behandlung 1a die Behandlung von Erkrankungen, in welche Bromodomänen-Proteine involviert sind, qualifizieren.

It is therefore desirable to find other new Bluterkrankungen Behandlung 1a which have prophylactic and therapeutic properties which qualify for the treatment of diseases in which bromodomains Bluterkrankungen Behandlung 1a are involved. Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen bereitzustellen, die für eine prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei HIV- assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Anfangsphase der in Varizen Behandlung der wie zum Beispiel die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und in der männlichen Thus, it is object of the present invention Bluterkrankungen Behandlung 1a provide compounds and pharmaceutical compositions containing provide these connections, the associated Bluterkrankungen Behandlung 1a prophylactic and therapeutic use in hyperproliferative diseases, especially cancer or tumor diseases as well as a bet protein inhibitors for viral infections in HIV kidney disease, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, atherosclerotic disease, in congestive heart Yoga von Krampfadern, muscular dystrophies such as facioscapulohumeral muscular dystrophy and in the male Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.

Birth control are used. Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik Bluterkrankungen Behandlung 1a keine Veranlassung, die Based on the above-described prior art was no reason that Strukturen des Standes der Technik so abzuwandeln, dass Strukturen erhalten werden, die für die Prophylaxe und Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen und insbesondere Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen geeignet sind, sowie bei viralen Infektionen, bei HIV- assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien wie zum Beispiel die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und bei der männlichen Structures of the prior art to click here so that Bluterkrankungen Behandlung 1a are obtained which are suitable for the prophylaxis and therapy of hyperproliferative diseases, and especially cancer or tumor diseases, as well as in viral infections, associated with HIV renal disorders, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic disease, in congestive heart failure, wherein muscular dystrophies such as facioscapulohumeral muscular dystrophy and in male Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen können.

Fertility control may be used. Surprisingly, compounds of the invention inhibit the Bluterkrankungen Behandlung 1a between BET proteins, especially BRD4, and an acetylated histone H4 peptide. Sie inhibieren Bluterkrankungen Behandlung 1a das Wachstum von Krebs- beziehungsweise Tumorzellen und können auch bei viralen Infektionen, bei HIV-assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen They particularly inhibit the growth of cancer or tumor cells and can also treat viral infections in HIV-associated kidney disease, neurodegenerative Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffienz, bei Muskeldystrophien wie zum Beispiel die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und in der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.

Diseases occur in inflammatory diseases, atherosclerotic disease, with heart failure, wherein muscular dystrophies such as facioscapulohumeral muscular dystrophy and in male fertility control to the application.

Sie stellen somit neue Verbindungen für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen, insbesondere von Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen dar.

They thus represent new compounds for the prevention and treatment of human and animal diseases, in particular cancer or tumor diseases.

In der allgemeinen Formel I steht R 2 bevorzugt für Methyl- oder Ethyl. In the general formula I R 2 preferably represents methyl or Bluterkrankungen Behandlung 1a. In der allgemeinen Formel I steht R 2 bevorzugt für Methyl. In the general formula I R 2 preferably represents methyl.

In der allgemeinen Formel I steht R 3 bevorzugt für Cyclopropyl- Ci-C3-Alkyl- In the general formula I R 3 is preferably cyclopropyl, Ci-C3-alkyl, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino. In der allgemeinen Formel I steht R 3 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkylamino. In the general Bluterkrankungen Behandlung 1a IR 3 is particularly preferably Ci-C3-alkylamino.

In der allgemeinen Formel I steht R http://newohioreview.com/blog/als-krampfadern-an-den-beinen-video-behandeln.php ganz besonders bevorzugt für Methylamino.

In the general formula IR 3 is very particularly preferably methylamino. In der allgemeinen Formel I stehen R 4 Bluterkrankungen Behandlung 1a R 5 ferner unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy. In the general formula I R 4 and R 5 are further independently particularly preferably Ci-C3-alkoxy. In der allgemeinen Formel I stehen R 4 und R 5 ganz besonders bevorzugt jeweils für Methoxy.

In the general formula I R 4 and R 5 very particularly preferably each represent methoxy. In der allgemeinen Formel I Bluterkrankungen Behandlung 1a R 7 bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyan oder für Ci-C 3 -Alkyl- Ci-C 3 -Alkoxy- Ci-C 3 -Alkoxy-Ci-C 3 -Alkyl- Fluor-Ci-C 3 -Alkyl- oder Fluor-Ci-C 3 -Alkoxy. In the general formula I R 7 preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, Bluterkrankungen Behandlung 1a, cyano or represents C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, Ci-C 3 alkoxy-CI C 3 alkyl, fluoro-C 3 alkyl or fluoro-C 3 alkoxy.

In der allgemeinen Formel I Behandlung von Krampfadern R 7 bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyan oder für Methyl- Methoxy- Methoxymethyl- Methoxyethyl- Difluormethyl- In the Bluterkrankungen Behandlung 1a formula I R 7 preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano, or methyl, methoxy, methoxymethyl, methoxyethyl, difluoromethyl, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy.

In der allgemeinen Formel I steht R 7 bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl- oder Methoxy. Http://newohioreview.com/blog/wladiwostok-varizen.php the general formula I R 7 preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl or methoxy.

In der allgemeinen Formel I steht R 7 ist nicht Bluterkrankungen Behandlung 1a für Wasserstoff, Fluor oder Chlor. In the general formula I R 7 particularly preferably represents hydrogen, fluorine or chlorine.

In der allgemeinen Bluterkrankungen Behandlung 1a I Regeln des Lebens mit Krampfadern R 7 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.

In the general formula IR 7 is most learn more here hydrogen. In der allgemeinen Formel I stehen R 9 und R 10 unabhängig Bluterkrankungen Behandlung 1a bevorzugt für In the general formula I R 9 and R 10 are each independently preferably Wasserstoff, Ci-C 3 -Alkyl- Acetyl- Propionyl- oder Fluor-Ci-C 3 -Alkyl- oder stehen gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis Bluterkrankungen Behandlung 1a Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden just click for source ist mit Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C 3 -Alkyl- C 3 -C6-Cycloalkyl- Ci-C 3 -Alkylcarbonyl- oder C 1 -C4- Alkoxycarbonyl.

Hydrogen, Ci-C 3 alkyl, acetyl, propionyl or fluoro-C learn more here alkyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituted with fluoro, oxo, cyano, Ci-C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 alkylcarbonyl or C 1 -C4- alkoxycarbonyl.

In der allgemeinen Formel I stehen R 9 und R 10 unabhängig voneinander bevorzugt für In the general formula I R 9 and R 10 are each independently preferably Wasserstoff, Ci-C 3 -Alkyl- Acetyl- Propionyl- oder Fluor-Ci-C 3 -Alkyl. Hydrogen, Ci-C 3 alkyl, acetyl, propionyl or fluoro-C 3 alkyl. Bluterkrankungen Behandlung 1a der allgemeinen Formel I stehen R 9 und R 10 bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an Bluterkrankungen Behandlung 1a sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 Bluterkrankungen Behandlung 1a 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl- C3-C6-Cycloalkyl- Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl.

In the general Krampfadern Hände kann sein auf IR 9 and R 10 are preferably, together with the nitrogen atom to which they are attached, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or mono- Bluterkrankungen Behandlung 1a disubstituted by identical or different substituents with fluoro, oxo, Bluterkrankungen Behandlung 1a, Ci-C3-alkyl, C3-C6-cycloalkyl, Ci-C3-alkylcarbonyl or C t-alkoxycarbonyl.

In der allgemeinen Formel I stehen R 9 und R 10 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl- Ethyl- oder Acetyl- oder stehen gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl- Ethyl- Cyclopropyl- Acetyl- oder ieri. In the general formula I R 9 and R 10 independently of one another particularly preferably represent hydrogen, methyl, ethyl or acetyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached, is monocyclic heterocyclyl with 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituted with fluoro, oxo, methyl, ethyl, cyclopropyl, acetyl or ieri.

In der allgemeinen Formel I stehen R 9 und R 10 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl- Ethyl- oder Acetyl.

In the general formula I R 9 and R 10 independently of one another particularly preferably represent hydrogen, methyl, ethyl or acetyl. In der allgemeinen Formel I stehen R 9 und R 10 besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 In the general formula IR 9 and R 10 are particularly preferably together with the nitrogen atom to which they are attached, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl- Ethyl- Cyclopropyl- Acetyl- oder ieri.

Read article atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituted with fluoro, oxo, methyl, ethyl, cyclopropyl, acetyl or Bluterkrankungen Behandlung 1a. In der allgemeinen Formel I steht R 11 bevorzugt für Ci-C3-Alkyl- Ci-C t-Alkoxy- Fluor-Ci-C3- Alkyl- Hydroxy-Ci-C 3 -Alkyl- oder C 3 -C 7 -Cycloalkyl- In the general formula I R 11 is preferably Ci-C3-alkyl, Ci-C t-alkoxy, fluoro-Ci-C3-alkyl, hydroxy-Ci-C 3 alkyl or Bluterkrankungen Behandlung 1a 3 -C 7 cycloalkyl, oder für Phenyl- monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl.

In der allgemeinen Formel I steht R 12 besonders bevorzugt für Cs-Cö-Cycloalkyl- das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan, Visit web page oder Ethyl- In the general formula IR 12 particularly preferably represents Короткие Krankheit Thrombophlebitis нем, which is unsubstituted or mono- or disubstituted, identically or differently substituted with cyano, methyl or ethyl, oder or für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder Bluterkrankungen Behandlung 1a substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl- Ethyl- Cyclopropyl- Acetyl- oder ieri.

Bluterkrankungen Behandlung 1a der allgemeinen Formel I steht R 12 ganz besonders bevorzugt für C 3 -C6-Cycloalkyl- das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert Bluterkrankungen Behandlung 1a mit Cyan oder Methyl- In the general formula I R 12 very particularly preferably represents C 3 -C 6 cycloalkyl, http://newohioreview.com/blog/ursachen-und-praevention-von-krampfadern-in-den-beinen.php is learn more here or mono- or disubstituted, identically or differently substituted with cyano or methyl, oder or für Tetrahydropyranyl- oder für Piperidinyl- das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl.

In der allgemeinen Formel I steht R 12 ganz besonders bevorzugt für C 3 -C6-Cycloalkyl- das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl.

In the general formula I R 12 very particularly preferably represents C 3 -C 6 cycloalkyl, which is unsubstituted or mono- or disubstituted, identically or differently substituted with cyano or methyl. In der allgemeinen Formel I steht R 12 ganz besonders bevorzugt für Tetrahydropyranyl- oder für Piperidinyl- das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl.

In the general formula IR 12 very particularly preferably tetrahydropyranyl, or piperidinyl, which is unsubstituted or monosubstituted with methyl. In der allgemeinen Formel I steht R 12 überaus bevorzugt für eine Gruppe In the general formula I http://newohioreview.com/blog/trophische-geschwuerbehandlungsmethode-volk.php, R 12 more preferably still a group worin wherein In der allgemeinen Formel I steht R 13 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl.

In the general formula Von die Schmerzen Krampfadern SymptomeR 13 particularly preferably represents hydrogen, methyl or ethyl. In der allgemeinen Formel I steht R 13 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl.

In the general formula I R 13 very particularly preferably represents hydrogen or methyl. In der allgemeinen Formel I stehen R 12 und R 13 besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 In the general here I R 12 and R 13 are particularly preferably together with the nitrogen atom to which they are attached, monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 Ringatomen oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl- die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich den Krampfadern Händen, zur von in Behandlung wie verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Methyl- Ethyl- Ring atoms or bridged CoE Cio-heterocycloalkyl which are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with fluoro, oxo, methyl, ethyl, Hydroxymethyl- Acetyl- teri.

Morpholinyl, thiomorpholinyl, azepinyl or 2,5-diazabicyclo [2. R 12 and R 13 very particularly preferably together with the nitrogen atom to which they are attached represent pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepinyl or 2,5-diazabicyclo [2.

In der allgemeinen Formel I steht R 12 ganz besonders bevorzugt für C t-Cö-Alkyl- das unsubstituiert ist, In the general formula IR 12 very particularly preferably represents C t-COE-alkyl, which is unsubstituted, oder or für Ci-Cö-Alkyl- das ein- zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit for C Coe-alkyl, the mono- di- or trisubstituted by identical or different substituents with Hydroxy, Fluor, Cyan, Methoxy- Dimethylamino- Acetylamino- Cyclopropyl- Pyrrolidinyl- Piperidinyl- Morpholinyl- Imidazolidinyl- Tetrahydrofuryl- Tetrahydropyranyl- Phenyl- Hydroxy, fluorine, cyano, methoxy, dimethylamino, acetylamino, cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, phenyl, Imidazolyl- Furyl- Pyrazolyl- oder Pyridinyl- Imidazolyl, furyl, pyrazolyl or pyridinyl, worin Cyclopropyl- Pyrrolidinyl- Piperidinyl- Morpholinyl- Imidazolidinyl- wherein cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, Tetrahydrofuryl- und Bluterkrankungen Behandlung 1a ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder Methyl- und worin Phenyl- Imidazolyl- Furyl- Pyrazolyl- und Pyridinyl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind Bluterkrankungen Behandlung 1a Methyl- Tetrahydrofuryl and tetrahydropyranyl are in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituted with oxo or methyl, and wherein phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl Bluterkrankungen Behandlung 1a pyridinyl are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or differently substituted by methyl, R 13 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl- R 13 very particularly preferably represents hydrogen or methyl, oder or R 12 und R 13 stehen ganz besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidinyl- Piperidinyl- Piperazinyl- Morpholinyl- Thiomorpholinyl- Azepinyl- oder 2,5-Diazabicyclo[2.

In der allgemeinen Formel I liegt das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom des In the general formula I which is bound to R 2 through the carbon atom of the Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt racemisch vor. Benzodiazepine skeleton represented stereocenter preferred over racemic. In der allgemeinen Formel I liegt das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom des In the general formula I which is bound to R 2 through the carbon atom of the Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend in der S - Konfiguration vor.

Benzodiazepine skeleton represented stereocenter particularly preferably predominantly in the S - before configuration. In der allgemeinen Formel I liegt das durch das an R 2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt vollständig in der S - Konfiguration vor. In the general formula Ithe group represented by R 2 bonded to the carbon atom of the benzodiazepine skeleton stereocenter is more preferably completely in the S - configuration before.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. Combinations of click replaced as desired by radical definitions of other combinations. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Bluterkrankungen Behandlung 1a. Very particular preference is given to combinations of two or more of the preferred ranges mentioned above.

Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde: Alkyl The invention is based on the following definitions: alkyl Alkyl- steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 Ci-Cö-Alkyl-bevorzugt 1 bis 4 C 1 -C4- Alkyl-und besonders bevorzugt 1 für Gegenanzeigen Krampfadern 3 Kohlenstoffatomen Ci-C 3 -Alkyl.

Alkyl is a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 1 to 6 Ci-COE-alkylpreferably 1 to 4 C 1 -C4- alkyland more preferably 1 to 3 carbon atoms Ci-C 3 alkyl. Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, wo-propyl, wo-butyl, sec-butyl, ieri-butyl, iso- pentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl - 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, "eo-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, Bluterkrankungen Behandlung 1a, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl and 1,2-dimethylbutyl.

Besonders bevorzugt ist ein Methyl- Ethyl- Propyl- Isopropyl- oder ieri-Butylrest. Particularly preferred is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or ieri-butyl. Alkenyl- alkenyl Unter C2-C6-Alkenyl- bzw. Bevorzugt ist C3-C6-Alkenyl- beziehungsweise C 2 -C4-Alkenyl- besonders bevorzugt sind Ethenyl- und Allyl. Preferred is C3-C6-alkenyl or Click, particularly preferred are ethenyl and allyl.

Alkinyl- alkynyl Unter C2-C6-Alkinyl- bzw. Bevorzugt ist C3-C6-Alkinyl- beziehungsweise C2-C4-Alkinyl- besonders bevorzugt sind sind Ethinyl- und Propargyl- Preference is particularly preferred is C3-C6-alkynyl or C2-C4 alkynyl are ethynyl and propargyl Cycloalkyl- cycloalkyl Cycloalkyl- steht für einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 C3-Cio-Cycloalkyl-bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoff atomen Cycloalkyl is a monocyclic, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally from 3 to 10 C3-Cio-cycloalkylpreferably 3 to 7 carbon atoms C 3 -C 7 -Cycloalkyl.

Bluterkrankungen Behandlung 1a 3 -C 7 cycloalkyl. Beispielhaft und bevorzugt für Bluterkrankungen Behandlung 1a Cycloalkylreste seien genannt: Preferred examples of monocyclic cycloalkyl groups are: Cyclopropyl- Cyclobutyl- Cyclopentyl- Cyclohexyl- und Cycloheptyl.

Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Bluterkrankungen Behandlung 1a and cycloheptyl. Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl- Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest. Particularly preferred is A cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Cycloalkenyl- Bluterkrankungen Behandlung 1a See more C t-Ce-Cycloalkenyl- C t-Cs-Cycloalkenyl- C t-Cio-Cycloalkenyl- bzw.

Among C-t-Ce cycloalkenyl, C t-Cs cycloalkenyl, C-t-Cio cycloalkenyl, or Cs-Cs-cycloalkenyl is a monocyclic, constructed solely from carbon atoms, mono- or poly-unsaturated, non- aromatic ring system having from 4 to 6, 4 to 8 atoms, or 5 to 8 atoms to understand. Beispiele sind Cyclobuten-l-yl- Bluterkrankungen Behandlung 1a, Cyclohexenyl- Cyclohexen yl- und Cycloocta-2,5-dienyl. Examples are cyclobutene-l-yl, cyclopenten-l-yl, cyclohexenyl, cyclohexen yl and cycloocta-2,5-dienyl.

Alkoxy- alkoxy Alkoxy- steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 Ci-Cö-Alkoxy-bevorzugt 1 bis 4 Ci-Gt-Alkoxy-und besonders bevorzugt 1 bis 3 Ci-C3-Alkoxy- Kohlenstoffatomen.

Alkoxy is a linear or branched, saturated alkyl ether of the formula -O-alkyl having usually 1 to 6 Ci-COE-alkoxypreferably 1 to 4 Ci-Gt-alkoxyand more preferably 1 to Bluterkrankungen Behandlung 1a Ci-C3-alkoxy carbon atoms. Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Preferred examples include: Methoxy- Ethoxy- n-Propoxy- wo-Propoxy- feri-Butoxy- n-Pentyloxy- und n-Hexyloxy. Methoxy, ethoxy, n-propoxy, wo-propoxy, feri-butoxy, n-pentyloxy and n-hexyloxy.

Alkoxyalkyl- alkoxyalkyl Alkoxyalkyl- steht für einen mit Alkoxy- substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Cö-Alkoxy-Ci- Ce-Alkyl- oder Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl. Alkoxyalkyl is a substituted with alkoxy alkyl, for http://newohioreview.com/blog/sowohl-die-kommission-als-mit-krampfadern.php Ci-COE-alkoxy Ci-Ce alkyl or Bluterkrankungen Behandlung 1a. Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkoxyalkyl-Gruppe über den Alkyl-Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.

Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl means that the alkoxyalkyl group Bluterkrankungen Behandlung 1a attached via the alkyl part of the rest of the molecule. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff -Atom oder an Schwefel. Oxo can be bound to atoms Bluterkrankungen Behandlung 1a learn more here, for example to a saturated carbon atom or sulfur.

Alkylamino- alkylamino Alkylamino- steht für einen Aminorest mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 Ci-C6-Alkylamino-bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen Ci-C3-Alkylamino. Alkylamino represents an amino moiety having one or two independently selected alkyl substituents having generally 1 to 6 Ci-C6-alkyl aminopreferably 1 to 3 carbon atoms Ci-C3-alkylamino.

Ci-C3 -Alkylamino- steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Ci-C3 alkylamino is, for example, per a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms Alkylsubstituent. Phenylamino- phenylamino Phenylamino- steht für einen Rest Ph-NH- oder für einen Rest Ph-N Ci-C3-Alkyl.

Phenylamino represents a radical Ph-NH- or a radical Ph-N Ci-C3 alkyl. Beispielhaft seien genannt: Examples include: -Phenylamino- -Methyl- -phenylamino- und -Ethyl- -Phenylamino.

Bevorzugt ist N- Phenylamino. Preferred is N- phenylamino. Alkylthio- alkylthio Alkylthio- steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S-Alkyl mit in der Regel 1 bis 4 Ci-C t-Alkylthio-bevorzugt 1 bis 3 Ci-C3-Alkylthio- Kohlenstoffatomen. Alkylthio is a Bluterkrankungen Behandlung 1a or branched, saturated radical of the formula -S-alkyl having usually 1 to 4 C t-alkylthiopreferably 1 to 3 Ci-C3-alkylthio carbon atoms.

Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Preferred Bluterkrankungen Behandlung 1a include: Methylthio- Ethylthio- wo-Propylthio. Bevorzugt sind Acetyl- Bluterkrankungen Behandlung 1a Propanoyl.

Preferably acetyl or propanoyl are. Bevorzugt sind Methoxycarbonyl- Ethoxycarbonyl- und ieri. Preferred are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and ieri. Ci-COE-alkylcarbonylaminopreferably 1 to 4, and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms Bluterkrankungen Behandlung 1a the alkyl moiety. Heteroatome heteroatoms Unter Heteroatomen sind Sauerstoff- Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen. Under heteroatoms oxygen, nitrogen or sulfur atoms are to be understood. Heteroaryl- heteroaryl- Heteroaryl- bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung ein monovalentes, monocyclisches aromatisches Ringsystem, bestehend aus 5 oder 6 Ringatomen Bluterkrankungen Behandlung 1a mindestens einem Heteroatom.

Heteroaryl means in the sense of the present invention is a monovalent, monocyclic aromatic ring system consisting of 5 or 6 ring Bluterkrankungen Behandlung 1a having at least one hetero atom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen.

Hetero atoms are nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms may occur. Die Bindungsvalenz kann sich an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom befinden. The valence bond may be on any aromatic carbon atom or on a nitrogen atom. Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: Heteroaryl having 5 ring atoms include for example the rings: Thienyl- Thiazolyl- Furyl- Pyrrolyl- Oxazolyl- Imidazolyl- Pyrazolyl- Isoxazolyl- Thienyl, thiazolyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, Bluterkrankungen Behandlung 1a, Oxadiazolyl- Triazolyl- Tetrazolyl- und Thiadiazolyl.

Isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl and thiadiazolyl. Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: Heteroaryl having 6 ring atoms include for example the rings: Pyridinyl- Pyridazinyl- Pyrimidinyl- Pyrazinyl- und Triazinyl. Pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and triazinyl. Monocyclisches Heterocyclyl- monocyclic heterocyclyl Monocyclisches Heterocyclyl- bedeutet ein gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes, aber nicht aromatisches monocyclisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom.

Monocyclic heterocyclyl means a saturated or singly or Bluterkrankungen Behandlung 1a unsaturated, but not aromatic monocyclic ring system containing at least one hetero atom. Als As Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen. Heteroatoms, nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms occur. A monocyclic heterocyclyl ring according to the present invention may be 4 to 8, preferably 4 to 6, particularly preferably 5 or 6 ring atoms.

Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit Bluterkrankungen Behandlung 1a Ringatomen seien genannt: Azetidinyl- Oxetanyl. Preferred examples of monocyclic heterocyclyl with 4 ring atoms may be mentioned azetidinyl, oxetanyl.

Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl- Imidazolidinyl- Pyrazolidinyl- Pyrrolinyl- Dioxolanyl- Thiazolidinyl- und Tetrahydrofuryl. Preferred examples of monocyclic heterocyclyl having 5 ring atoms include: pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, dioxolanyl, thiazolidinyl and tetrahydrofuryl.

Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl- Piperazinyl- Morpholinyl- Dioxanyl- Tetrahydropyranyl- und Thiomorpholinyl.

Preferred examples of monocyclic heterocyclyl having 6 ring atoms are: piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl and thiomorpholinyl. Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl- Oxepanyl- 1,3-Diazepanyl- 1,4-Diazepanyl. Preferred examples of monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms may be mentioned: Azepanyl- Oxepanyl- 1,3-Diazepanyl- 1,4-Diazepanyl.

Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien Bluterkrankungen Behandlung 1a Oxocanyl- Azocanyl. Krampfadern wund am Knie examples of monocyclic heterocyclyl radicals having 8 ring atoms may be mentioned: Oxocanyl- Azocanyl. Unter den monocyclischen Heterocyclyl-Resten bevorzugt sind 4 bis 6-gliedrige, gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S.

Among the monocyclic heterocyclyl moieties are preferably 4 to 6-membered saturated heterocyclyl radicals having Bluterkrankungen Behandlung 1a to two hetero atoms from the series O, N and S.

Besonders bevorzugt sind Morpholinyl- Piperidinyl- Piperazinyl- Thiazolidinyl- und Particularly preferred are morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl, and Pyrrolidinyl. Spirocycloalkyl- und Heterospirocycloalkyl- Spirocycloalkyl- and Heterospirocycloalkyl- Unter Cs-Cn-Spirocycloalkyl- bzw. Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- mit einem Ersatz von Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen.

Under Cs-Cn-Spirocycloalkyl- or Bluterkrankungen Behandlung 1a with Krampfadern kleinen bei Diagnose replacement of carbon atoms by hetero atoms as defined above, in any combination, a fusion of two saturated ring systems is to be understood, see more share a common atom.

Examples are spiro [2. Beispielhaft seien genannt: Examples include: 2-Azaspiro[3. It is preferred CoE Cio-Heterospirocycloalkyl. Bicycloalkyl- und Heterobicycloalkyl- Unter C6-Ci 2 -Bicycloalkyl- bzw. C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl- mit einem Ersatz von Bicycloalkyl and Heterobicycloalkyl- Under C6-Ci 2 -Bicycloalkyl- or C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl- with a replacement of Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Varizen Arbeits Forum aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die Bluterkrankungen Behandlung 1a gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen.

Carbon atoms as defined above by heteroatoms in any combination, a fusion of two saturated ring systems is to understand the common share two directly adjacent atoms.

Beispiele sind aus Bicyclo[2. It is preferred CoE Cio-Heterobicycloalkyl. Verbrücktes Cycloalkyl- und verbrücktes Heterocycloalkyl- The bridged cycloalkyl and bridged heterocycloalkyl Unter einem verbrückten C6-Ci Bluterkrankungen Behandlung 1a -Ringsystem wie verbrücktes Cö-Cn-Cycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci 2 -Heterocycloalkyl- ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Bluterkrankungen Behandlung 1a zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind.

Under a bridged C6-Ci 2 ring system, such as bridged CoE Cn-cycloalkyl or bridged C6-Ci 2 heterocycloalkyl is a fusion of at least Bluterkrankungen Behandlung 1a saturated rings to understand that share two atoms, which are not directly adjacent to each other. Dabei kann sowohl ein verbrückter Carbocyclus Bluterkrankungen Behandlung 1a Cycloalkyl- entstehen als auch ein verbrückter Heterocyclus verbrücktes Heterocycloalkyl- mit einem Ersatz von Kohlenstoff atomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination.

You can specify both a bridged carbocycle bridged cycloalkyl arise as a bridged heterocyclic bridged heterocycloalkyl with a replacement of carbon atoms by hetero atoms as defined above in any combination. Beispielhaft seien genannt: Examples include: 2-Azabicyclo[2. Bevorzugt ist see more Cö-Cio-Heterocycloalkyl. Preference is given to bridged CoE Cio-heterocycloalkyl.

Halogen halogen Die Bezeichnung Halogen oder Halo umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod. The term halogen or halo gebar Krampfadern in den Leisten fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Bevorzugt Bluterkrankungen Behandlung 1a Fluor und Chlor. Preferably fluorine and chlorine. Halogenalkyl-: haloalkyl: Halogenalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten. Haloalkyl is an alkyl radical with at least one halogen substituent. Ein Halogen-Ci-Cö-Alkylrest ist ein Alkylrest mit Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten.

A halogen-Ci-COE-alkyl is an alkyl radical having carbon atoms and at least one halogen substituent. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Are more halo included, these can also be different.

Bevorzugt sind Fluor-Ci-Cö-Alkyl- und Fluor-Ci-C t-Alkyl- besonders bevorzugt sind Fluor-Ci-Cs-Alkyl-Reste. Preferred are fluoro-Ci-COE-alkyl and fluoro-Ci-C t-alkyl, particularly preferably fluorine-Ci-Cs-alkyl radicals. Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt: Exemplary and Bluterkrankungen Behandlung 1a preferably be mentioned: Trifluormethyl- 2,2,2-Trifluorethyl- Pentafluorethyl- 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl- oder Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl or 3,3,4,4,5,5,5-Heptafluorpentylgruppe.

Bevorzugt sind ferner perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl- oder Pentafluorethyl. Also preferred are perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl. Halogenalkoxy- haloalkoxy Halogenalkoxy- steht für einen Alkoxyrest Bluterkrankungen Behandlung 1a mindestens einem Halogensubstituenten. Haloalkoxy is an alkoxy group having at least one halogen substituent. Ein Halogen-Ci-Cö-Alkoxyrest ist ein Alkoxyrest mit Kohlenstoffatomen Bluterkrankungen Behandlung 1a mindestens einem Halogensubstituenten.

A halogen-Ci-COE-alkoxy is an alkoxy group having carbon atoms and at least one halogen substituent. Bevorzugt sind Fluor-Ci-Cö-Alkoxy- Fluor-Ci-C t-Alkoxy- besonders bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Reste. Preferred are fluoro-Ci-COE-alkoxy, fluoro-C t-alkoxy, particularly preferably Bluterkrankungen Behandlung 1a radicals.

Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt: Exemplary and also preferably be mentioned: Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxy. Halo genalkylthio- Halo genalkylthio- Halogenalkylthio- steht für einen Alkylthio-Rest mit mindestens einem Halogensubstituenten. Haloalkylthio represents an alkylthio group having at least one halogen. Ein Halogen-Ci-C t- Alkylthio-Rest ist ein Alkylthio-Rest mit Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten.

A halogen-Ci-C t- alkylthio radical is an alkylthio radical having carbon atoms and at least one halogen substituent. Beispielhaft und ebenfalls Varizen von berühmten seien genannt: Exemplary and also preferably be mentioned: Trifluormethylthio- oder 2,2,2-Trifluorethylthio.

Hydroxyalkyl- Hydroxyalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Hydroxysubstituenten. Hydroxyalkyl hydroxyalkyl represents an alkyl radical having at least one Bluterkrankungen Behandlung 1a substituent. Ein Hydroxy-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus Kohlenstoffatomen und mindestens einem Hydroxysubstituenten.

A hydroxy-Ci-COE alkyl radical is an alkyl radical comprising carbon atoms and at least one hydroxy substituent. Bevorzugt sind Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-Reste, besonders bevorzugt sind Hydroxymethyl- und 2-Hydroxyethyl. Preferred are hydroxy-Ci-C3-alkyl groups, particularly preferred are hydroxymethyl and 2-hydroxyethyl. Aminoalkyl- aminoalkyl Aminoalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Aminosubstituenten. Aminoalkyl represents an alkyl radical having at least one amino substituent.

Ein Amino-Ci-Cö-Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus Kohlenstoffatomen und mindestens einem Aminosubstituenten. An amino-Ci-COE-alkyl is an alkyl group comprising carbon atoms and at least one amino. Bevorzugt sind Amino-Ci-C3-Alkyl-Reste, besonders bevorzugt sind Aminomethyl- Bluterkrankungen Behandlung 1a 2-Aminoethyl.

Preferred are amino-Ci-C3-alkyl radicals, particularly preferably aminomethyl and 2-aminoethyl. Alkylaminoalkyl- alkylaminoalkyl Alkylaminoalkyl- steht für einen mit Alkylamino wie voranstehend definiert substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl. Alkylaminoalkyl is a as defined above substituted with alkylamino Bluterkrankungen Behandlung 1a, for example Ci-Ce-alkylamino-Ci-COE-alkyl or Ci-C3-alkylamino-Ci-C3-alkyl.

Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkylaminoalkyl-Gruppe über den Alkyl- Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.

Ci-Ce-alkylamino-Ci-COE-alkyl means that the alkylaminoalkyl group is bound through the alkyl portion to the remainder of the molecule. Formulas and Bluterkrankungen Behandlung 1a salts, solvates and solvates of the salts and of the formula I and hereinafter as exemplary embodiments mentioned and their salts, solvates Bluterkrankungen Behandlung 1a solvates of the salts, as far as encompassed by formula Icompounds mentioned below is not is already salts, solvates and solvates of the salts.

Also to be considered as covered by the present invention is the use of salts of the compounds of the invention. As salts in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds of the invention are preferred. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulphonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric Bluterkrankungen Behandlung 1a, maleic acid and benzoic acid.

Tris hydroxymethyl aminomethane, Aminopropanediol, Bluterkrankungen Behandlung 1a base, or l-amino-2,3,4-butanetriol. Furthermore, the compounds base addition salts of Bluterkrankungen Behandlung 1a invention can form with quaternary ammonium ions for example by Qarternisierung corresponding amines with agendas as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides, dialkyl sulfates such as dimethyldiethyl and Bluterkrankungen Behandlung 1a Diamylsulfat, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides, arylalkyl halides such as benzyl bromide or phenethyl bromide or may be obtained.

Another object of the Bluterkrankungen Behandlung 1a invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention wherein the polymorph may be present either as Bluterkrankungen Behandlung 1a polymorphs or as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.

Solvent molecules form a complex. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Bluterkrankungen Behandlung 1a erfolgt. Hydrates are a special form of solvates in which the coordination takes place with water. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. As Hydrates are preferred solvates in the context Bluterkrankungen Behandlung 1a the present invention.

The compounds of the invention have on the carbon atom bound to R 2 which is C-4 Bluterkrankungen Behandlung 1a, a center of asymmetry on. Sie können daher als reine Für Krampfadern Heparin-Salbe, Racemate, aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel I beschriebenen Substituenten ein weiteres Geschwüren Ekzem ist can therefore exist as pure enantiomers, racemates, as well as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of I described substituents in the formula is a further Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom.

Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. The present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. Aus den genannten Mischungen lassen sich die reinen Enantiomere und Diastereomere in bekannter Weise isolieren; For these mixtures, the pure enantiomers and diastereomers can be isolated in a known manner; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw.

Usually stereoisomers of the invention inhibit to varying degrees, the target and are different active in the studied cancer cell lines. Configured compounds of the invention with its 4R isomers, in particular the corresponding racemates, enantiomer mixtures as well as the other diastereomer in which predominates 45 form. If the inventive compounds may exist in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.

The present invention also includes all suitable isotopic variations of the compounds of the invention. Under an isotopic variation of a compound of the invention in this case is a compound in which at least one atom within the compound of the invention with another atom of Bluterkrankungen Behandlung 1a same atomic number, but with a different atomic mass than is usually or predominantly naturally occurring atomic mass exchanged.

Such modifications of the compounds of the invention may also represent a preferred embodiment of the present invention, therefore, if necessary. Starting compounds are used. Moreover, the present invention also encompasses prodrugs of the inventive compounds.

The term "prodrugs" includes compounds which may be biologically Bluterkrankungen Behandlung 1a or inactive, but are converted to compounds of the invention during their Bluterkrankungen Behandlung 1a time in the body for example metabolically or hydrolytically. The compounds of the invention can act systemically and locally.

Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie zB oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. For this purpose they can be administered in a suitable manner, such as oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent. Application forms are administered. Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen zB intravenös, intraarteriell, Bluterkrankungen Behandlung 1a, intraspinal oder intralumbal oder unter Einschaltung einer Resorption zB intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal.

Parenteral administration can take place with avoidance of an absorption step eg intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbarly or intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally with inclusion of Korporale Wunden. Für die parenterale Applikation eignen sich Thrombophlebitis der Beckenvenen ist Applikationsformen ua Injektions- und For parenteral administration, suitable administration forms inter alia, injection and Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Infusion in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilizates or sterile powders. See more preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions lotions, shaking mixtureslipophilic suspensions, ointments, Bluterkrankungen Behandlung 1a, transdermal therapeutic systems eg patchesmilk, pastes, foams, dusting powders, implants or stents.

The compounds of the invention can be converted into the stated administration forms. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients.

A further object of the present Bluterkrankungen Behandlung 1a are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, normally together with one or more inert, nontoxic, pharmaceutically acceptable excipients, and their use for the purposes previously-called. The formulation of the inventive Bluterkrankungen Behandlung 1a to pharmaceutical products takes place in a conventional manner, by converting the active ingredient with the customary in pharmaceutical excipients into the desired form of administration.

Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, As auxiliaries may, for example, excipients, fillers, disintegrating agents, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs- Stabilisierungs- Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen.

Binders, humectants, lubricants, absorbents and adsorbents, diluents, solvents, co-solvents, emulsifiers, solubilizers, masking flavors, colorants, preservatives, stabilizers, wetting agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers are used.

Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania hinzuweisen. It is to Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed noted. Mack Publishing Company, East Pennsylvania Die pharmazeutischen Formulierungen können The pharmaceutical formulations may in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder in solid form, for example as tablets, coated tablets, pills, suppositories, capsules, transdermal systems, or in halbfester Formzum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen Bluterkrankungen Behandlung 1a Emulsionen vorliegen.

Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage. For oral or oral administration, especially tablets, dragees, capsules, pills, powders, granulates, lozenges, suspensions, emulsions or solutions are suitable. Für die Bluterkrankungen Behandlung 1a Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.

Suspensions, emulsions and especially solutions are in particular for parenteral administration. The present invention relates to compounds of the invention. Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen. They can be used for the prophylaxis and therapy of human diseases, particularly tumor diseases.

As solid tumors are inventively example tumors treatable breast, respiratory tract, brain, reproductive organs, gastrointestinal tract, urogenital tract, eye, liver, skin, head and neck, thyroid, parathyroid, bone and connective tissue and here of these tumors.

Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar As hematological tumors are treatable example multiple Myelome, multiple myeloma, Lymphome oder lymphomas or - Bluterkrankungen Behandlung 1a. Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar: As breast tumors are treatable, for example: Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus Breast cancer with positive hormone receptor status Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus Carcinomas with negative hormone receptor status - Her-2 positive Mammakarzinome - Her-2 positive breast cancers Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome Hormone receptor and HER2 negative breast cancers BRCA -assoziierte Mammakarzinome BRCA -associated breast cancers entzündliche Mammakarzinome.

Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar When tumors of the brain, for example treatable Gliome, gliomas, Glioblastome, glioblastomas, Astrozytome, astrocytomas, Meningiome und meningiomas and - Medulloblastome.

Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: Prostatakarzinome, When tumors of the male reproductive organs include, for example treatable: prostate, Maligne Nebenhodentumore, Malignant tumors epididymis, Maligne Hodentumore und Malignant testicular tumors and Peniskarzinome. Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: When tumors of the female reproductive system are treatable example: Endometriumkarzinome endometrial Zervixkarzinome Zervixkarzinome Ovarialkarzinome ovarian cancers - Vaginalkarzimome - Vaginalkarzimome Vulvarkarzinome Vulvarkarzinome Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar: When tumors of the gastrointestinal tract for example, are treated: Kolorektale Karzinome Colorectal cancer - Analkarzinome - anal cancers Magenkarzinome gastric cancers Pankreaskarzinome pancreatic cancer Ösophagukarzinome Ösophagukarzinome Gallenblasenkarzinome Gallbladder carcinomas - Dünndarmkarzinome - Small intestine carcinomas Speicheldrüsenkarzinome Salivary gland carcinomas Neuroendokrine Bluterkrankungen Behandlung 1a Neuroendocrine tumors Gastrointestinale Stromatumore Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar: Gastrointestinal stromal tumors as the urogenital tract for example, are treated: Harnblasenkarzinome bladder cancer Nierenzellkarzinome Renal cell carcinoma Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar: Carcinoma of the renal pelvis and urinary tract as tumors of the eye, for example treatable: Retinoblastome retinoblastoma Intraokulare Melanome intraocular melanoma Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar: As liver tumors are treatable, for example: - Hepatozelluläre Karzinome - Hepatocellular carcinoma Cholangiozelluläre Karzinome Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar: Cholangiocellular carcinomas as tumors of the skin are, for example treatable: Maligne Melanome Malignant melanomas Basaliome BCCs - Bluterkrankungen Behandlung 1a - squamous Kaposi-Sarkome Kaposi sarcoma Merkelzellkarzinome Merkel cell carcinoma Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar: When tumors of the head and neck are treatable example: - Larynxkarzinome - laryngeal cancer Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle Carcinomas of the pharynx and oral cavity Karzinome der Mittellinienstrukturen wie zB NMC, CA.

French, Annu Rev Pathol Breast cancer, particularly estrogen receptor alpha negative breast cancer, Bluterkrankungen Behandlung 1a, or multiple myeloma. The compounds of the invention are also suitable for controlling fertility of the man. Diseases, such as infections caused by papilloma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C virus, and human immunodeficiency viruses, including HIV-associated kidney disease.

The Bluterkrankungen Behandlung 1a of the invention are also suitable for the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, perifere vascular disease, cardiovascular disease, angina pectoris, ischemia, stroke, heart failure, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia.

Muscular dystrophies Bluterkrankungen Behandlung 1a as the fazioskapulohumeralen muscular dystrophy. Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren. These disorders have been well characterized in humans, but also exist in other mammals. Another object of the invention is the use of the compounds according to the invention for preparing a medicament.

Endometrial and colorectal carcinoma. Estrogen receptor alpha negative breast cancer, melanoma, or multiple myeloma. A further subject of the present application is the use of the Bluterkrankungen Behandlung 1a according to the invention for the prophylaxis and therapy of tumor diseases. Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast cancer, pancreatic cancer, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin cancers, non-small cell lung cancer, endometrial cancer and colorectal carcinomas.

Another object of the invention is the use of the inventive compounds to treat diseases associated Bluterkrankungen Behandlung 1a proliferative processes. The compounds of the invention can be used in combination with one or more other pharmacologically active substances alone or as needed as long as this combination will not cause unwanted and unacceptable side effects.

Another object of the present invention are therefore pharmaceutical composition containing a compound of the invention and one or more further active ingredients, especially for the prophylaxis and treatment of the aforementioned disorders. Auch die Kombination der erfindungsgemässen Verbindung mit Bluterkrankungen Behandlung 1a P-TEFb- oder CDK9- Inhibitor ist besonders angezeigt. The combination of the present compound with a P-TEFb- or CDK9- inhibitor is particularly indicated.

In promising way, the compounds of the invention with recombinant proteins combine. The compounds of the invention can also in combination with anti-hormones and steroid metabolic enzyme inhibitors which are particularly suitable due to their favorable side effect profile, should apply.

The combination of the inventive compounds with other substances customary for cancer therapy or with radiation therapy is particularly indicated. Syntheseroute zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I Synthetic route for preparing the compounds of general formula I Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Bluterkrankungen Behandlung 1a in Schema 1 dargestellte Syntheseroute hergestellt werden.

Compounds of general formula I can be prepared by the synthetic route shown Bluterkrankungen Behandlung 1a Scheme.

Synthetic routes for the synthesis of the invention compounds Bluterkrankungen Behandlung 1a general formula I be taken. Zusätzlich können Interkonversionen von Substituenten wie zum Beispiel R 3R 4R 5R 6R 7 und R 8 vor oder nach den Bluterkrankungen Behandlung 1a Synthesestufen durchgeführt werden. In addition interconversions 8 can be carried out before or after the synthetic steps shown, of substituents such as R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 and R. Beispiele für solche Umwandlungen sind die Einführung oder Abspaltung von Schutzgruppen, Reduktion oder Oxidation funktioneller Gruppen, Halogenierung, Metallierung, metallkatalysierte Examples of such transformations include the introduction or removal of protective groups, reduction or oxidation of functional groups, halogenation, metallation, metal- Kupplungsreaktionen, Substitutionsreaktionen oder weitere dem Fachmann bekannte Coupling reactions, substitution reactions, or other known to those skilled Umsetzungen.

These reactions include reactions which introduce a functional group that permits further conversion of substituents.

Geeignete Schutzgruppen sowie Methoden zu Bluterkrankungen Behandlung 1a Einführung und Abspaltung sind dem Fachmann bekannt siehe zB TW Greene und PGM Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 4. Suitable protecting groups and Bluterkrankungen Behandlung 1a for their introduction and removal are known in the art see, eg, TW Greene and PGM Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley Weiterhin ist die Zusammenfassung zweier Bluterkrankungen Behandlung 1a mehrerer Article source ohne zwischenzeitliche Aufarbeitung in einer dem Fachmann bekannten Weise möglich zB in sogenannten "Eintopf "-Reaktionen.

Furthermore, Bluterkrankungen Behandlung 1a combination of two or more reaction steps without intermediate work-up in a manner known to the expert are possible eg in the so-called "one-pot" reactions. Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren nachfolgend beschriebene Vorstufen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R 2 gebunden ist C-4 Bluterkrankungen Behandlung 1a, ein Asymmetriezentrum auf.

Compounds of general formula I and their precursors described in the following point at the carbon atom to which R 2 is C-4a center of asymmetry on. Sie können daher als reine Enantiomere oder als Enantiomerengemische, Bluterkrankungen Behandlung 1a Racemate vorliegen. They can therefore exist as pure enantiomers or as enantiomer mixtures, for example racemates. Ferner können sie aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel I beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom.

Further, they may also be present as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of I described substituents in the formula contains a further asymmetry element, for example a chiral carbon atom. Die genannten Enantiomerengemische und Diastereomerengemische lassen sich durch die dem Fachmann geläufigen Trennmethoden, beispielsweise präparativer HPLC an einer chiralen stationären Phase, in die reinen Stereoisomere separieren. The enantiomeric and diastereomeric mixtures can be Bluterkrankungen Behandlung 1a by the skilled worker separation methods, such as preparative HPLC on a chiral stationary phase, separated into the pure stereoisomers.

Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I geht von Benzodiazepinderivaten der Formel IIa beziehungsweise IIb aus, in denen R 2R 3R 4R 5R 7 und R 8 definiert sind wie für die allgemeine Formel I. The synthesis of compounds of general formula I is of benzodiazepine derivatives of the formula of IIa or IIb in which R 2, R 3, R 4, R 5, R 7 and R 8 are as defined for the general formula I.

Mittels palladium-katalysierter Carbonylierung werden die Bromophenyl- Benzodiazepine der Formel IIa beziehungsweise IIb in Carbonsäuren der Formel lila beziehungsweise Illb überführt.

Using palladium-catalyzed carbonylation are the Bromophenyl- benzodiazepines of formula IIa or IIb in carboxylic acids of the formula IIIa or IIIb transferred. Methoden zur palladiumkatalysierten Carbonylierung aromatischer Halogenverbindungen sind dem Fachmann bekannt siehe beispielsweise Angew.

Methods for palladium-catalyzed carbonylation of aromatic halogen compounds are known in the art see, for example, Angew Chem Int Ed48, Alternativ zu CO-Gas können bei derartigen Carbonylierungsreaktionen auch As an alternative to CO gas can in such carbonylation and Metallcarbonylcomplexe zum Einsatz kommen wie zB Dicobaltoctacarbonyl siehe Metallcarbonylcomplexe used to come like octacarbonyldicobalt see beispielsweise Journal of Organ ic Chemistry, ,48 8- For example, Journal of organ ic Chemistry,48 8 A methodical alternative to the introduction of Carboxygmppe in compounds of formula IIIa or fflb is to the skilled worker metalation halogenated precursors, such as the bromophenyl-benzodiazepines of formula IIa or IIbmagnesium to form or lithium organic compounds followed by reaction Bluterkrankungen Behandlung 1a carbon dioxide see for example Bioorganic and Medicinal Chemistry,7, Die Benzoesäurederivate der Formel lila beziehungsweise Ulb können dann mit Aminen der Formel R 12 R 13 NH, in denen R 12 und R 13 definiert sind wie für die allgemeine Formel Izu Carboxamiden der Formel I gekuppelt werden.

Dabei werden für den Fachmann bekannte Kupplungsreagenzien wie T3P, TBTU, HATU, COMU Bluterkrankungen Behandlung 1a DCC eingesetzt. Wiley Interscience Bluterkrankungen Behandlung 1a "The Practice of Peptide Please click for source, Bodanszky Springer Verlag, In this known Bluterkrankungen Behandlung 1a reagents such as T3P, TBTU, HATU, COMU or DCC are used for the professional.

Schema 1: Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Bromophenyl- Vorstufen der Formeln IIa beziehungsweise IIb. Scheme 1: Preparation of the compounds of general formula I from Bromophenyl- precursors of the formulas IIa and IIb. Abkürzunaen: Abkürzunaen: ACN Acetonitril ACN acetonitrile AS Ameisensäure AS formic Boc ieri-Butoxycarbonyl Boc ieri -butoxycarbonyl CDCI3 Deuterochloroform CDCl3 deuterochloroform DIPEA -Diisopropylethylamin DIPEA diisopropylethylamine DMF Dimethylformamid DMF dimethylformamide DMSO Dimethylsulfoxid DMSO dimethyl sulfoxide d.

Äquivalent equivalent to ESI Elektrospray-Ionisation bei MS ESI electrospray ionization in MS ges. Th sind gegebenenfalls reinheits-adjustiert. LC-MS Methoden: LC-MS Methods: Methode 1 : Instrument MS: Bluterkrankungen Behandlung 1a ZQ; Method 1: Instrument MS: Waters ZQ; Instrument HPLC: Waters UPLC Acquity; Instrument HPLC: Waters UPLC Acquity; Säule: Pillar: Acquity BEH C18 Waters50mm x 2. UV detection PDA nm. UV detection: nm.

Methode 3: Bluterkrankungen Behandlung 1a Method 3: UPLC-SQD-HCOOH; Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1mm; Column: Acquity UPLC BEH C18 1. DAD scan: nm. Detection: nm DAD. Als mobile Phase werden Gradienten aus Wasser und Acetonitril, gegebenenfalls unter Zusatz geringer Mengen von Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Ammoniak als Additive, verwendet.

In the following descriptions of the preparation of intermediate compounds as gefährlich Varizen as of the example compounds of the general formula I according to the invention, the term "preparative RP-HPLC" purification on commercially available preparative HPLC equipment using commercially available "reversed phase".

Materials as stationary phase and mobile phase gradient of water and acetonitrile, optionally small amounts of formic acid, trifluoroacetic acid or ammonia, used with addition as additives. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur einem Kohlenmonoxid-Druck von 19 bar unter Rühren ausgesetzt.

The mixture was subjected at room temperature for half an hour a carbon monoxide pressure of 19 bar with stirring. Zur Aufarbeitung wurde filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen, die organische Phase dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt.

For workup, the organic phase was filtered, washed with ethyl acetate, washed three times with saturated aqueous Varizen Beratung chloride solution, dried with sodium sulfate and the solvent removed on a rotary evaporator.

Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt. The residue was purified by chromatography. The product as a dark solid. Detection: UV nm. In 5 ml THF were added 80 mg 0. One removed the cooling bath and allowed to stir for 4 h at RT. Das Reaktionsgemisch wurde vom Lösungsmittel befreit http://newohioreview.com/blog/krampfadern-grad-3-symptome.php der Rückstand mittels präparativer RP- HPLC gereinigt.

The reaction mixture was freed from solvent and the residue purified by preparative RP-HPLC. Of the desired product Example 1. Analog Beispiel 1 wurden aus Beispiel Beispiel 1. Die erhaltene Mischung wurde für 12 h bei RT Bluterkrankungen Behandlung 1a. The resulting mixture was shaken for 12 h at RT.

Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Rohgemisch mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. The precipitate was removed by filtration and the crude mixture purified by preparative RP-HPLC. Of the desired product Example 6. In 10 ml THF mg 0. One removed the cooling bath and allowed 48 hours at room temperature to stir.

Die Mischung wurde vorsichtig auf 2 M wässrige Natronlauge gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. The mixture was added carefully to 2M aqueous sodium hydroxide Bluterkrankungen Behandlung 1a and extracted with dichloromethane. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. The combined organic phases were dried with sodium sulfate, filtered, and the solvents removed on a rotary evaporator.

Zur Aufarbeitung wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben. For workup saturated aqueous sodium bicarbonate was added. Es wurde 3x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. It was extracted 3 times with ethyl acetate, the combined organic phases with sat. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt.

The solvents were removed Troxerutin Varizen a rotary evaporator and the crude product purified by preparative HPLC. Of the desired product as a mixture of epimers. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 1 [BRD4 1 ] 1. Assay Description BRD4 bromodomain-1 [BRD4 1 ] Zur Beurteilung der BRD4 1 -Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 1 und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.

To assess more info BRD4 1 -Bindungsstärke the substances described Bluterkrankungen Behandlung 1a this application Diabetes zur trophische von Behandlung Geschwüre in als ability was quantified the interaction between BRD4 1 and acetylated histone H4 dose-dependently inhibit.

Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer TR-FRET Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4 1 Aminosäuren und einem synthetischen acetylierten Histon H4 Ac-H4 Peptid mit Sequenz For this purpose, a time-resolved fluorescence resonance energy transfer TR-FRET assay was used, the bond between N-terminal His6-getaggtem BRD4 1 amino acids and a synthetic acetylated histone H4 Ac- H4 peptide sequence Bluterkrankungen Behandlung 1a Ac GGK Ac GLGK Ac GGAK Ac RHGSGSK-Biotin misst.

Grgk Ac GGK Ac GLGK Ac GGAK Ac RHGSGSK-biotin measures. Das nach Filippakopoulos et al. Size exclusion chromatography purified. Das Ac-H4 Peptid kann von zB Biosyntan Berlin, Deutschland gekauft werden. The Ac-H4 peptide may eg Biosyntan Berlin, Germany to buy. In the assay, typically were 11 different concentrations of each compound 0. Dafür wurden fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen 1 :3,4 einer 2 mM Stammlösung in Bluterkrankungen Behandlung 1a klare, Well Mikrotiter-Platte Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany.

For fold concentrated solutions in DMSO were prepared by serial Bluterkrankungen Behandlung 1a 1: 3,4 a 2 mM stock solution in a clear, well microtiter plate Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany.

Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany überführt. From 50 nl in a black assay plate Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany were transferred. Assay buffer [50 mM HEPES pH 7. Streptavidin Eu cryptate to anti-6His antibody XL is in the reaction.

Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei nm und nm nach Anregung bei nm in einem TR-FRET Messgerät, zB ein Rubystar oder Pherastar beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany oder ein Viewlux Perkin-Elmergemessen. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 2 [BRD4 2 ] 2. Assay Description BRD4 bromodomain-2 [BRD4 2 ] Zur Beurteilung der BRD4 2 -Bindungsstärke Bluterkrankungen Behandlung 1a in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 2 und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.

To assess the BRD4 2 -Bindungsstärke the substances Bluterkrankungen Behandlung 1a in this application whose ability was quantified, 2 to inhibit the interaction between BRD4 and acetylated histone H4 dose Bluterkrankungen Behandlung 1a. The after Filippakopoulos et al, Cell. Complexes between BRD4 2 and the substances. Streptavidin Eu-chelate to anti-6His antibody XL is in the reaction. Cell assay Zellproliferationsassay Cell proliferation assay In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt.

In accordance with the invention, the ability of the substances Bluterkrankungen Behandlung 1a determined to inhibit cell proliferation. Die Anregungswellenlänge war nm und die Emissionswellenlänge nM. Bluterkrankungen Behandlung 1a excitation wavelength was nm and the emission wavelength of nM. Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur Bluterkrankungen Behandlung 1a Pufferlösung behandelt wurden.

Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 1 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten. The substances were tested in the cell lines of Table 1, the example represent the labeled indications. Tabelle 1 : Table Bluterkrankungen Behandlung 1a : Zelllinie Quelle Indikation Cell line source indication MOLM DSMZ Akute myeloische Leukämie MOLM DSMZ Acute Myeloid Leukemia B16F10 ATCC Melanom BRAF Wild-Typ 4.

Table 2 shows the results from BRD4 1 and BRD4 2 binding assay. Table Bluterkrankungen Behandlung 1a shows the results from the cell proliferation assays. It was the ability of the this web page compounds to inhibit proliferation of various cell lines was determined.

WO A1 Zusammenfassung. The invention relates to bromodomain protein-inhibiting, in particular Vologda Varizen protein-inhibiting, preferably BRD4-inhibiting carboxamides of general formula Iin which R 1R 2R 3R 4 and R 5 have the meanings specified in the description, to pharmaceutical agents containing the compounds according to the invention, and to the prophylactic and therapeutic use of said pharmaceutical agents in hyperproliferative diseases, in particular tumor diseases.

Furthermore, the use of BET-protein inhibitors in benign hyperplasias, in atherosclerotic diseases, Bluterkrankungen Behandlung 1a sepsis, in autoimmune diseases, in vascular diseases, in viral infections, in HIV-associated renal diseases, in neurodegenerative diseases, in Bluterkrankungen Behandlung 1a diseases, in atherosclerotic diseases, in cardiac insufficiency, in muscular dystrophy such as Bluterkrankungen Behandlung 1a example facioscapulohumeral muscular dystrophy and for Bluterkrankungen Behandlung 1a fertility in males is described.

Verbindungen der allgemeinen Formel I 1. Cio-heterocycloalkyl are that are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical Bluterkrankungen Behandlung 1a different substituents with fluoro, oxo, methyl, ethyl, hydroxymethyl, acetyl, tert.

Solvates of these salts. Heart failure, and neurodegenerative diseases. A compound according to any one of claims 1 to 6, for use in male birth control.

Use of a compound according to claim 1 to 6 for the manufacture of a Medikamentes. A compound according to any one of claims 1 to 6 in combination with another pharmaceutically active agent.

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