Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis

For full functionality of ResearchGate it is necessary to enable JavaScript. Tierärztliche Hochschule Hannover zur Erlangung des Grades einer D oktorin der Veterinärmedizin - Doctor medicinae veterinariae. Institut für Tierschutz und Verhalten der Tierärztlichen Hochschule Hannover Cardiology Research BayerHealthCare, Bayer Schering Pharma, Wuppertal. Teilergebnisse dieser Arbeit wurden an folgenden Stellen veröffentlicht: JANSSEN, W.

SCHÄFER : Effects of PDE5-inhibition by Sildenafil on myocardial function and hypertrophy in SCHÄFER, S. KLEIN : Sildenafil prevents right ventricular remodeling in monocrotaline induced pulmonary hypertension. Effect of right ventricular unloading Cardiovascular Research [in Review]. United States of America Vascular Endothelial Growth Factor Vascular Endothelial Growth Factor Receptor World Health Organisation.

Die pulmonale arterielle Hypertonie PAH ist eine lebensbedrohende Erkrankung, welche durch eine progressive Vaskulopathie der pulmonalen Arterien und einem daraus entstehenden, meist tödlich endenden Rechtsherzversagen gekennzeichnet ist.

Pathomorphologisch finden sich langfristige Umbauvorgänge, die in ihrer Gesamtheit als Remodelling bezeichnet werden. Die endotheliale Dysfunktion der pulmonalen Arterien führt u. Aber auch am rechten Herzen finden aufgrund der erhöhten Druckbelastung durch die pulmonale Zirkulation langfristige Umbauprozesse in Form von Myokardhypertrophie, Fibrose und interstitieller Die PAH hatte in den iger Jahren mit einer mittleren Überlebensrate von 2,8 Jahren ab Diagnosestellung TAICHMANN u.

MANDEL noch eine sehr schlechte Prognose. Der Fokus lag zunächst auf der Suche nach einem selektiven pulmonalen Vasodilatator. Das erste Medikament, welches in den USA speziell für die Therapie der PAH zugelassen wurde, war Epoprostenol. Je mehr die Forschung in den späten 90igern über die Pathogenese von PAH erfahren konnte, desto mehr wurde offensichtlich, dass alternative Wirkstoffe entwickelt werden müssen, um die zugrunde liegende Einen wichtigen Baustein zum Verständnis der Pathogenese der PAH und zur Beurteilung der Wirkung neuer therapeutischer Interventionen stellen read article Tiermodelle dar.

Für PAH wurden zwei verschiedene in-vivo -Modelle bei der Ratte. Diese in-vivo -Modelle imitieren dabei fast alle typischen Charakteristiken der Pathophysiologie von humaner PAH, wie z. Neomuskularisierung HUBERin-situ -Thombosierung HIGHLAND sowie Hypertrophie der Media und Adventitia der Lungenarterien FARBER u.

Lediglich die Endothelzellproliferation plexiforme Läsionen ist histologisch nicht nachweisbar MARSBOOM pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis. Das bei der PAH beim Menschen zum Tode führende Rechtsherzversagen ist ebenfalls ein Charakteristikum der oben genannten Tiermodelle. Bei der Entwicklung neuer Therapieoptionen für PAH kann bei diesen beiden in-vivo -Modellen jedoch nicht zwischen einer, sekundär durch die Verbesserung der vaskulären Umbauprozesse in der Lungenstrombahn bedingten, verminderten rechtsventrikulären Hypertrophie bzw.

Fibrose und einem möglichen direkten myokardialen anti-remodelling Effekt auf Neben primären vasodilatatorischen Therapien haben in der letzten Zeit solche Ansätze vermehrt Interesse gefunden, welche die dem Remodelling zugrunde liegenden Mechanismen direkt adressieren. Rezeptor-Tyrosin-Kinasen scheinen hierbei eine pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Bedeutung zu haben.

Tyrosinkinasen gehören zu der Gruppe der Proteinkinasen, die die Funktion haben, die Aktivität von Enzymen oder Transkriptionsfaktoren zu regulieren. Sie regulieren die Proliferation, Migration und Apoptose vo n Zellen und spielen pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis eine wichtige Rolle bei der Zelldifferenzierung und dem Zellwachstum.

So ist eine Fehlregulation von Tyrosinkinasen häufig mit tumorösen Veränderungen verbunden. Hypertrophie, Fibrose und interstitielle Der Schwerpunkt dieser Arbeit war, einen tierexperimentellen Versuchsaufbau zu entwickeln, mit dem separat die pulmonalen und myokardialen Effekte von neuen Substanzen zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie auf das pulmonale und myokardiale Remodelling untersucht werden können.

Dies erfolgte durch die gemeinsame Betrachtung zweier relevanter Tiermodelle, zum einen die hypoxie- induzierte PAH und zum anderen die rechtsventrikuläre Druckbelastung. Erst in den iger Jahren, als die Anfänge der Herzkatheterisierung eine Untersuchung der hämodynamischen Veränderungen bei dieser Erkrankung ermöglichten, beschrieben David Dresdale und Kollegen eine hypertensive Vaskulopathie der pulmonalen Zirkulation DRESDALE, et al.

Diese war charakterisiert durch Vasokonstriktion, eine Erhöhung der pulmonalarteriellen Drücke und eine Antwort auf eine Injektion von Tolazoline, einem Vasodilatator mit sowohl pulmonalen als auch systemischen Effekten. Fälle von pulmonaler Hypertonie bei denen eine eindeutige Ursache festgestellt werden kann z. Seit wurden von der WHO mehrere Versuche unternommen, klinisch brauchbare Klassifizierungsschemata für pulmonal-hypertensive Erkrankungen zu finden.

Die PAH ist eine seltene Erkrankung mit einer geschätzten Inzidenz von einem bis zwei Fällen pro 1 Million Einwohner pro Jahr in Industriestaaten. Die Erkrankung tritt sowohl bei Frauen als auch bei Männern auf, wobei Frauen häufiger betroffen sind im Verhältnis von 1, Der Häufigkeitsgipfel in der Altersverteilung liegt für Frauen zwischen 21 und 40 Jahren und für Männer zwischen 31 und 40 Jahren.

Meistens werden die Patienten mit Dyspnoe vorgestellt. Die mittlere Zeit vom Auftreten der ersten Symptome bis zur Diagnosestellung liegt aufgrund der Diversität der Anzeichen und Symptome bei durchschnittlich 2 Jahren TAICHMANN u. MANDEL Die Prognose der PAH ist aufgrund des Fehlens einer adäquaten und effektiven Therapie schlecht.

Die mittlere Überlebensdauer ohne Therapie liegt bei ca. Unter Therapie mit den derzeit zugelassenen Substanzen, wie z. Die medikamentösen Therapien der PAH zielen derzeit nur auf zwei der drei pathogenetisch wichtigsten Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis ab: Vasodilatation und Anti-Aggregation. Die verwendeten Medikamente können die Krankheit zwar nicht heilen, sind aber in der Lage, die Belastungstoleranz und die.

Lebensqualität der Patienten deutlich zu verbessern und die Letalität zu reduzieren Derzeit werden für die Therapie der PAH Prostanoide, Endothelinrezeptor- Antagonisten und PhosphodiesteraseInhibitoren eingesetzt. Allen diesen Substanzen ist ihre vasodilatative Eigenschaft gemeinsam. Die Blockade von Calciumkanälen war das pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis pharmakologische Therapieprinzip, welches zur Behandlung von PAH-Patienten eingesetzt wurde.

Auf die sogenannten Calciumkanalblocker z. Diltiazem, Nifedipin oder Verapamil reagieren allerdings nur ca. Es war das erste Medikament, welches für die Indikation PAH in den USA intravenöses Epoprostenol und in mehreren europäischen Ländern intravenöses Iloprost zugelassen wurde.

Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis seiner kurzen Plasmahalbwertszeit kann Epoprostenol nur kontinuierlich intravenös infundiert werden, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen aufgrund des Verabreichungssystems z.

Infektion, Sepsis oder Unterbrechung der Medikamentenzufuhr aufgrund einer Verlegung des Katheters führen kann. Daher wurde ein stabiles Prostazyklin-Analogon Trepostinil zur subkutanen Infusion über eine Minipumpe entwickelt. Endotheline sind potente vasokonstriktorische Proteine, von deren Isoformen das Endothelin-1 ET-1 in der Pathogenese der PAH die wichtigste Rolle zu spielen scheint.

Die Plasmakonzentration von ET-1 ist bei PAH-Patienten erhöht, zudem ist eine vermehrte Expression von ET-1 im Lungengewebe nachweisbar GIAID, et al. Es gibt zwei Rezeptorsubtypen, über die ET-1 seine vasokonstriktorische Wirkung ausübt: ET A und ET B. Bei einer Aktivierung von ET A durch ET-1 kommt zu einem Influx von extrazellulären Calciumionen und somit zur Vasokonstriktion. Die Funktion des ET B s wird im Rahmen der PAH derzeit noch diskutiert. Zurzeit ist ein oral aktiver, nicht-selektiver Endothelinrezeptor-Antagonist Bosentan zugelassen, welcher beide Rezeptorsubtypen antagonisiert, und sowohl systemisch als auch pulmonal vasodilatativ wirkt.

Ambrisentan sind ebenfalls oral aktive, aber selektive ET A -Rezeptor-Antagonisten, die seit Sitaxentan bzw. Gegenüber einer unselektiven Blockade scheinen sie learn more here pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Überlegenheit read article besitzen HUBER, et al.

Sowohl Sitaxentan als auch Ambrisentan weisen im Vergleich zu Bosentan Stickoxid NO übt seine vasodilatatorischen Effekte über den second-messenger cGMP aus. PDE-5 ist in pulmonalen Geweben unter physiologischen Bedingungen hoch exprimiert und wird bei PAH weiter heraufreguliert.

Damit bot sich die Inhibition der PDE-5 als pharmakologisches Target zur Therapie der PAH an GHOFRANI u. In der derzeitigen Erprobungsphase befindet sich neben Vardenafil auch Tadalafil, welches im Gegensatz zu Sildenafil und auch Vardenafil eine deutlich längere Halbwertszeit. Im Lungenkreislauf führt eine Reduktion des alveolären Sauerstoffs im Gegensatz zum Körperkreislauf zu einer Vasokonstriktion der pulmonalen Arterien CAMPIAN, et al.

Dieser sogenannte Euler-Liljestrand-Reflex stellt einen Mechanismus dar, der ein auftretendes Ungleichgewicht zwischen der Ventilation und der Durchblutung Perfusion der Lunge ausgleichen soll und wird auch als hypoxische pulmonale Vasokonstriktion HPV bezeichnet EULER u. Diese sind durch endoluminal-multiple, gewundene Kanäle in kleinen, relativ dünnwandigen Ästen der Pulmonalarterien charakterisiert TUDER, et al. Die Läsionen bestehen überwiegend aus rasch proliferierenden Endothelzellen.

Die plexiformen Läsionen bei der PAH bestehen überwiegend aus monoklonal proliferierenden Endothelzellen, im Gegensatz dazu proliferieren die Endothelzellen bei den pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Formen der pulmonalen Hypertonie. An der abnormalen Zellantwort des pulmonalvaskulären Remodellings sind verschiedene Wachstumsfaktoren, wie z. Diese Signaltransduktionswege regulieren wichtige physiologische Funktionen in Zellen und sind, wenn sie dysreguliert sind, unter anderem beteiligt an der Onkogenese.

Aufgrund dessen wurden verschiedene Substanzen für die Therapie von Krebs entwickelt und zugelassen, welche die an der Entstehung von Krebs beteiligten Rezeptortyrosinkinasen inhibieren ROBERTS u. Von besonderem Interesse im Zusammenhang mit der pulmonalen Hypertonie ist der Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib. Dies wurde hauptsächlich auf die Inhibition des PDGFR zurückgeführt, dessen Expression und Aktivität in den Lungen von PAH-Patienten erhöht ist SCHERMULY, et al. Auch andere Kinasen, wie z.

Treten derartige Veränderungen auf, wird der Begriff Cor pulmonale verwendet. Das Cor pulmonale kann dabei klinisch kompensiert ohne Rechtsherzinsuffizienz oder dekompensiert mit Rechtsherzinsuffizienz sein.

Morphologisch besteht zunächst eine Vermehrung der Muskelmasse des rechten Ventrikels mit einer Wandverdickung, die im weiteren Krankheitsverlauf mit einer Dilatation und Ausdünnung der Herzkammerwand verbunden ist.

Die rechtsventrikuläre Adaptation ist einer der wichtigsten prognostischen Faktoren bei 2. Dies deutet darauf hin, dass Kardiomyozyten auch ohne Anwesenheit von neuronalen oder hormonellen Faktoren in der Lage sind, Belastungen in einen Wachstumsreiz zu übersetzen. Durch eine Dehnung werden verschiedene Signaltransduktionswege aktiviert, ähnlich denen, die durch Wachstumsfaktoren aktiviert werden.

Zum Beispiel werden in neonatalen Kardiomyozyten von Ratten durch mechanische Dehnung second-messenger-Systeme wie Phosphatidylinositol, Proteinkinase C und extrazelluläre Signal-regulierte Proteinkinasen ERK aktiviert Die durch mechanischen Stress aktivierte Signaltransduktion ist charakterisiert durch eine gleichzeitige Aktivierung verschiedener Second-Messenger-Systeme. Diese Proteinkinasen sind u. Die Aktivierung von Ras kann als Antwort auf eine durch Wachstumsfaktoren vermittelte Verlagerung von Proteinkomplexen zur Plasmamembran von Zellen auftreten.

Dort wird Raf-1 gebunden, phosphoryliert und somit aktiviert. Im weiteren Verlauf der Proteinkinase- Kaskade phosphoryliert Raf-1 verschiedene MAP-Kinasen Mitogen-Activated Protein Kinasewie MEK 1 und 2 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase an zwei Serinresten, was zu einer erhöhten MEK-Aktivität führt.

Die aktivierte MEK aktiviert wiederum ERK 1 und 2 Extracellular Signal-Regulated Kinase an einem Threonin - und einem Tyrosinrest. ERK wiederum phosphoryliert verschiedene zytosolische und nukleäre Zielproteine, wie z. Transkriptions- und Translationsfaktoren, Enzyme des Zellzyklus und Apoptoseproteine MUSLIN Abbildung 2.

Imatinib hat in präklinischen Tiermodellen und ersten klinischen Fallstudien eine gute Wirksamkeit bei PAH erreichen können SCHERMULY, et al.

Der oral verfügbare Multikinaseinhibitor Sorafenib ist seit Ende Juli klinisch zugelassen zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms RCCwenn eine Standardtherapie versagt pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis, und seit November beim nicht mehr resezierbaren hepatozellulären Karzinom HCC Abbildung 4.

Um die pathophysiologischen Mechanismen der PAH möglichst akkurat im Tiermodell widerzuspiegeln, werden u. Monocrotalin und patho physiologische z.

Dabei können alle in vivo Modelle die charakteristischen pathophysiologischen Veränderungen bei PAH nur bis zu einem gewissen Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis imitieren MARSBOOM u. Die pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Gruppe umfasst solche Modelle, die patho physiologische Stimuli als auslösende Faktoren haben.

Die zweite Gruppe umfasst chemische bzw. Hier ist das Monocrotalin-Modell besonders hervorzuheben, da dieses Modell, neben dem Modell der chronischen Hypoxie, das wichtigste und am meisten verwendete Modell für PAH in der Forschung darstellt. Vor mehr als 40 Jahren wurde zum ersten Mal beschrieben, dass die Gabe von Monocrotalin in Ratten eine PAH auslöst LALICH u.

Monocrotalin MCT ist ein Phytotoxin Pyrrolizidinalkaloidwelches aus den Samen von Crotalaria spectabilis stammt und pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis s. Die initiale Schädigung mit dem aktivierten Monocrotalin-Pyrrol. Dies resultiert wiederum in einer endothelialen Degeneration oder Hyperplasie, einer Hypertrophie der glatten Muskelzellen der Media und einer Hyperplasie in der Adventitia. Zusammen erhöhen diese Veränderungen den pulmonalvaskulären Widerstand und damit die Druckbelastung des rechten Ventrikels.

Der zugrundeliegende Mechanismus ist, trotz der seit Jahren ständigen Verwendung dieses Modells, noch nicht zufriedenstellend aufgeklärt CAMPIAN, et al. Im Vergleich zur humanen PAH ist lediglich die Endothelzellprolfieration plexiforme Läsionen bei der MCT-induzierten PAH bei der Ratte nicht nachweisbar. Wird jedoch vor der MCT-Gabe bei den Ratten eine Pneumektomie durchgeführt, so konnten White und Kollegen eine schwere Form von PAH bei den Tieren beobachten und auch plexiforme Läsionen nachweisen WHITE, et pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis. Innerhalb von 4 Wochen bildet sich eine manifeste PAH mit klinischen Anzeichen einer Des Weiteren gibt es noch die Möglichkeit der molekularen und genetischen Stimuli; diese werden jedoch weitaus seltener verwendet, um PAH zu untersuchen.

Eine Reduktion des alveolären Sauerstoffpatialdruckes auf weniger als 70 mmHg führt zu einer starken Vasokonstriktion der pulmonalen Arterien CAMPIAN, et al. Eine s ignifikante Endothelzellproliferation tritt jedoch nicht auf VOELKEL u. Auch der zugrundeliegende pathophysiologische Mechanismus für das vaskuläre Remodelling ist nicht vollständig geklärt.

Einige der vasokonstriktorischen Substanzen, die in dem hypoxischen Lungengewebe freigesetzt werden, v. Endothelin und Serotonin, dienen, auch unabhängig ihres Effektes auf den Vasotonus, als Wachstumsfaktoren für die glatten. Sowohl die de-novo - Muskularisierung pulmonaler Arteriolen als auch die Vasokonstriktion als Reaktion auf die chronische Hypoxie sind reversibel, wenn eine Rückführung in normoxische. Es muss dabei zwischen Modellen, die eine Linksherzinsuffizienz und Modellen, die eine Rechtsherzinsuffizienz induzieren, unterschieden werden.

Ein wichtiges Modell zur Erzeugung einer Linksherzinsuffizienz stellt dabei die operativ induzierte Aortenstenose dar, in welchem eine erhöhte Druckbelastung des linken Ventrikels zu seiner Hypertrophie Es gibt verschiedene Tiermodelle, die eine Rechtsherzinsuffizienz induzieren.

Mehrere dieser Modelle werden ebenfalls für die Erzeugung einer Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis verwendet.

Zu diesen Modellen zählen die chronische Hypoxie und das MCT-Modell. Eine Möglichkeit, das rechte Herz isoliert zu belasten, besteht im operativen Induzieren 2. Die Autoren beschrieben, wie sie mit Hilfe eines metallenen Bandes die Pulmonalarterie von mehreren Hunden verengt haben.

Nachfolgend konnten sie beobachten, dass der rechte Ventrikel unter der erhöhten Nachlast hypertrophiert, die Herzklappen erschienen ihnen normal REID Im Jahr beschrieb eine andere Arbeitsgruppe die ersten Stenose-Versuche der Arteria pulmonalis an Kaninchen SHIPLEY, et al. Seitdem wurde das Modell der Stenose der Arteria pulmonalis verschiedentlich verwendet, um die Vorgänge am rechten Herzen als Reaktion auf eine erhöhte Druckbelastung zu erforschen.

Auf der anderen Seite sind die kleinen Labornager besonders interessant. Aufgrund eigener Recherche allerdings wird Venen und Krampfadern Tiermodell am kleinen Labornager nur selten verwendet - es gibt wenige Literaturstellen, die sich mit dem Stenosemodell der Arteria pulmonalis an der Ratte befassen. Dabei wäre die Verwendung dieses Modells im Zusammenhang mit der PAH besonders interessant. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass z.

Sildenafil zwar das myokardiale Remodelling verbessern kann, aber nur über den indirekten Weg der Entlastung des rechten Ventrikels durch eine Senkung der pulmonalarteriellen Drücke und nicht durch eine selektive Wirkung am Myokard SCHÄFER, et al. Zu diesem Zweck wurde an Ratten chirurgisch eine isolierte Pulmonalstenose induziert. Durch den Vergleich mit einem Standardmodell für PAH Hypoxiemodellbei dem Lunge und rechter Ventrikel verändert sind, lassen sich die pulmonalen von den direkten myokardialen Effekten verschiedener Interventionen abgrenzen.

Die Sprague- Dawley-Ratte wurde von Robert W. Dawley aus einer männlichen Hybridratte Hooded und einer weiblichen Wistar-Ratte gezüchtet. Die in den Versuchen verwendeten Tiere stammen aus dem Zucht- und Lieferbetrieb Charles River Laboratories, Sulzfeld, Deutschland und sind unter der Bezeichnung Crl:CD SD dort Das Tieralter bzw.

Das genaue Tiergewicht wurde vor Applikation der jeweiligen Substanzen Narkose, zu testende Substanzen ermittelt, um die Substanz exakt nach Gewicht verabreichen zu können. Die Haltung erfolgte entsprechend gesetzlich vorgeschriebenen Kriterien in transparenten cm 2 x 20 cm bzw. Die Tiere wurden bis zum Versuchsbeginn zunächst in Gruppen von je 5 Ratten pro Käfig Typ 4 gehalten. Die Hell-Dunkel-Phasen in den Tierräumen betrugen je 12 Stunden am. Tag Hell -Phase: 6 Uhr, Dunkel-Phase: Uhr.

Ein unbegrenzter Zugang der Tiere zu Leitungswasser aus Nippeltränken war jederzeit möglich. Die Hypoxieschränke wurden einmal täglich für ca. Die Behandlung der Tiere erfolgte in der Zeit, in der die Schränke geöffnet waren.

Die Kontrolltiere verblieben in ihrem gewohnten Tierraum in normoxischer Atmosphäre vom Forschungszentrum von BayerHealthCare in Wuppertal Das Hypoxiemodell wurde in drei nacheinander ablaufenden Studien eingesetzt.

In der ersten Studie sollte ein Zeitverlauf über vier Wochen Hypoxie erstellt werden, um. Dafür wurden jeweils acht Tiere pro Gruppe für je eine, буквальном Krampfadern in Entzündung zu behandeln Олвин, drei oder vier Wochen in die Hypoxiekammern verbracht. Parallel dazu gab es eine Kontrollgruppe, welche ebenfalls aus acht Tieren bestand. Dieser Vorversuch sollte für die kommenden Versuche einen Zeitrahmen setzen, in dem die PAH vollständig ausgebildet ist.

Nach der Auswertung dieser Studie konnte man die Aussage treffen, dass sich die hypoxisch-bedingte PAH nach drei Wochen vollständig ausbildete und, dass nach vier Wochen keine link Steigerung der Erkrankung erkennbar war. Die zweite Hypoxiestudie war eine Dosis-Wirkungs-Studie mit Sorafenib zur Ermittlung der adäquaten Dosierung von Sorafenib.

Es wurden 16 Tiere mit Sorafenib und 12 Tiere mit Imatinib über vier Wochen behandelt und den hypoxischen Bedingungen ausgesetzt. Die Placebogruppe umfasste 12 Tiere und die Hypoxie. Das Tier wurde 5 Minuten dem Anflutungsgemisch ausgesetzt. Eine Schwanenhalslampe wurde auf den Maulbereich des Tieres gerichtet. Mit einer anatomischen Pinzette wurde die Zunge pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Tieres vorgelagert und fixiert.

In die geöffnete Stimmritze wurde ein ca. Als Tubus wurde eine Vasofix Braunüle verwendet, welche zum Injektionsventil hin mit einem Schrumpfschlauch versehen war. Der Tubus wurde über den Metalldraht gestülpt und somit in die Trachea eingeführt.

Um ein Kollabieren der Alveolen während der maschinellen Expiration zu verhindern, wurde ein positiver endexpiratorischer Druck von 1 cm Wassersäule eingestellt. Zum Monitoring der Körpertemperatur wurde in den Anus pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Tieres ein Thermometer eingeführt und die Temperatur ca.

Abbildung 8: Narkotisierte und intubierte Ratt e auf der OP-Wärmeplatte Danach wurde mit einem Rasierer das Operationsfeld im linken Brustbereich sauber rasiert und die Haut desinfiziert.

Die gesamte Operation erfolgte unter einer Stereolupe. Das Operationsfeld lag ca. Nach Überprüfung der Narkosetiefe anhand des Reflextestes Corneal- und Lidreflex, Muskelrelaxation und Zwischenzehenreflex wurde mit einer kleinen spitzen Schere auf Höhe des linken Ellenbogens ein ca.

Das Trennen der verschiedenen Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis erfolgte durch Spreizen in Faserverlauf mit einer anatomischen gebogen Pinzette. Sobald die Rippen und die Interkostalmuskulatur sichtbar waren, wurde die Interkostalmuskulatur des 3. In die entstandene Öffnung wurde ein Wundspreizer eingeführt und die Rippen nach kranial und kaudal gespreizt, so dass eine Öffnung von ca.

Jetzt war der Blick frei auf Anteile des Thymus, evtl. Teile des apikalen Lungenlappens, Anteile des rechten Herzens und das rechte Herzohr Abbildung 9. Abbildung 9 : Blick ins Operationsfeld Das Perikard wurde mit zwei kleinen Wattestäbchen eröffnet. Nach Freipräparieren der Arteria pulmonalis wurde mit einem Nadelhalter ein Prolene-Faden an die an atomisch gebogene Pinzette gereicht und unter der Arterie durchgezogen. Die Fadenenden wurden A. Vor dem Zuziehen der Knoten wurde die kollabierte Lunge wieder entfaltet durch ein kurzes Abklemmen des Expirationsluftschlauches für zwei Inspirations- und eine Expirationsdauer.

Die einzelnen Muskelschichten wurden ebenfalls mit einer Vicryl -Nadel-Faden-Kombination mit einer doppelten Matratzennaht wieder miteinander verbunden.

Die Haut wurde mit derselben Vicryl- Nadel-Faden-Kombination mit einer Subkutannaht und zusätzlich einzelnen U-Heften verschlossen. Zum Nähen wurden ein Nadelhalter und eine gebogene anatomische Pinzette verwendet. Sobald alle Reflexe wieder vorhanden waren und das Tier den Tubus abwehrte, konnte dieser entfernt werden. Das Tier wurde dann in einen mit einem Zellstoff ausgelegten Typ 3H-Käfig 2 Tiere pro Käfig gesetzt, welcher zusätzlich noch für eine gewisse Zeitdauer durch eine Wärmematte beheizt wurde, und bis zum Abschluss der Aufwachphase intensiv beobachtet.

Am Ende eines Operationstages konnten die Ratten wieder in den Tierraum gebracht werden. Die Tiere wurden täglich auf ihren Gesundheitszustand und den Zustand der Naht kontrolliert. Die Einteilung der Tiergruppen erfolgte randomisiert. Auf diese Weise enstanden letztlich Behandlungsgruppen von je 12 Tieren pro Gruppe und Substanz bzw. Placebo Abbildung 11 : Studienablauf Stenosemodell Die Placebotiere erhielten täglich per os eine Vehikellösung, welche aus einem Solutol-Ethanol-Wasser-Gemisch bestand.

Die Applikation der Tiere erfolgte Sorafenib wurde als Tosylatsalz bereitgestellt. Zur Herstellung einer Applikationslösung zur täglichen per os -Applikation wurde Sorafenib in dem oben genannten Solutol-Ethanol-Wasser-Gemisch in dem oben genannten Applikationsvolumen gelöst. Die Tiere erhielten Sorafenib in einer Dosierung von 5 bzw. Die Applikationslösung für die tägliche per os -Applikation wurde ebenso wie die für Sorafenib hergestellt.

Der Druckaufnehmer für die Messung des rechtsventrikulären Drücke wurde mit NaCl luftblasenfrei gespült. Sowohl der Druckaufnehmer als auch der Millarkatheter für die Messung des systemischen Blutdruckes wurden vor jeder Messung auf 0 mmHg eingestellt.

Das Tier wurde ca. Die gesamte Messung erfolgte unter einer Stereolupe. Nach Überprüfung der Narkosetiefe anhand des Reflextestes wurde mit einer kleinen spitzen Schere ein ca. Das Trennen der verschiedenen Muskelschichten und Speicheldrüsen erfolgte durch Spreizen mit zwei kleinen, spitzen, gebogen Pinzetten.

Ziel war es, die Trachea auf einer Länge von ca. Mit einer kleinen spitzen Schere wurde die Trachea zwischen zwei Trachealspangen eingeschnitten und danach mit der bereits vorgelegten Pinzette aufgespannt. In das Loch wurde nun ein Tracheotubus eingeführt und mit dem Seidenfaden in der Trachea fixiert. Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis zwei kleinen spitzen gebogenen Pinzetten wurde sowohl die Arteria carotis sinisterals auch die Vena jugularis dexter freipräpariert und der Blutfluss mit Hilfe eines Seidenfadens unterbunden.

Vene eingeführt und mit einem vorgelegten Knoten in der Arterie pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis befestigt, dass nach Lösen des Staus, der jeweilige Katheter vorgeschoben werden konnte. Während des Vorschiebens des PE-Schlauches wurde bereits der Druck kontinuierlich aufgezeichnet, was eine Kontrolle der Position des Katheters in der Vena jugularis dexter bzw.

Die rechtsventrikulären Drücke wurden als analoge Signale durch den flüssigkeitsgefüllten Druckaufnehmer registriert, verstärkt und im Computer in digitale. In der Diastole füllt sich das Herz unmittelbar vor der Systole mit Blut.

Die Enddiastole ist die Phase am Ende der Füllungsphase. Während sich das Herz mit Blut füllt, entsteht im Herz ein zunehmender Füllungsdruck.

Der RVEDP ist der Druck, der am Ende der Diastole kurz vor Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis der systolischen Kontraktion im rechten Ventrikel gemessen wird.

Das Herzzeitvolumen wurde durch die in 3. Der Herzindex CI beruht auf dem Herzzeitvolumen in Bezug auf das Körpergewicht der einzelnen Ratte und ist ein wichtiger Faktor der systolischen Herzfunktion und dient als wichtigster Parameter zur Beurteilung der Pumpleistung des rechten Ventrikels.

Mit zwei kleinen spitzen gebogenen Pinzetten wurde die Arteria carotis dexter wie bereits unter 3. Mit einer Knüpfpinzette wurde die Thermosonde in das Loch pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Arterie eingeführt und in der Arterie so befestigt, dass die Thermosonde noch ca.

Durch ein weiteres Anziehen des Knotens wurde eine Sickerblutung aus der Arteria carotis dexter verhindert. Das Herzzeitvolumen Cardiac Output wurde über das Thermodilutionsverfahren bestimmt.

Der Processus xiphoideus wurde mit dem Nadelhalter erfasst und angehoben. Jetzt konnte der abgehobene Teil des Thorax mit dem Nadelhalter nach kranial verlagert und die Thoraxhöhle mit den Organen dargestellt werden.

Nachdem der Entnahme des Herz-Lungen-Paketes aus dem Tierkörper, pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis zunächst die Lunge vom Herz mit learn more here kleinen spitzen Schere und einer gebogenen anatomischen Pinzette abgetrennt.

Die Trachea wurde am Übergang here die beiden Lungenhälften abgeschnitten. Das Organ wurde danach auf eine Metallplatte, welche in einem Behälter mit Trockeneis lag, Das Herz wurde von dem Herzbeutel, http://newohioreview.com/blog/varizen-verletzung.php noch vorhanden, befreit und die beiden Atrien und Herzklappen abgeschnitten.

Der rechte Ventrikel, wie auch der linke Ventrikel plus Septum, wurden getrennt auf einer Feinwaage gewogen und danach, wie auch die Lunge, schockgefroren und in beschrifteten Wellplatten.

Die gesamte RNA wurde aus den Organproben unter Verwendung des RNeasy Fribeous Tissue Kit Qiagen extrahiert und auf Integrität auf pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Bioanalyzer Agilent geprüft.

Die DNA-Sequenzen der PCR-Primer und die FAM-beschrifteten Sonden wurden von der Primer Express 1. Die Konzentration der Primer betrug nM, die der beschrifteten Sonden nM. Die Expression wurde kalkuliert unter Verwendung der ddCt-Methode beschrieben durch Livak und Schmittgen LIVAK u. Diese Methode erlaubt die Kalkulation der Standardabweichung für die Kontrollproben und die absoluten Expressionlevel in arbiträren Einheiten können direkt verglichen.

Die Ct-Werte wurden korrigiert für ribosomales Visit web page L32, beta-2 Mikroglobulin und beta-Aktin mRNA-Levels, um unterschiedliche Startmengen auszuschliessen.

Es konnte beobachtet werden, dass die kalkulierten Expressionslevel unabhängig von dem verwendeten Referenzgen ribosomales Protein L32, beta-2 Mikroglobulin und beta-Aktin in den Proben der rechten Ventrikel waren. Daher wurde entschieden, alle mRNA Expressionsdaten auf beta-2 Mikroglobulin zu normieren. Die resultierenden Expressionslevel sind in arbiträren Einheiten angegeben.

Peter Ellinghaus bei BayerHealthCare durchgeführt. Die Signifikanzdarstellung beim statistischen Vergleich mehrerer Tiergruppen wurde mittels der Varianzanalyse ANOVA und des Student-Newman- Keuls post hoc-Test durchgeführt.

Über alle Gruppen gemittelt betrug er ca. Разрешения Krampfadern CVI Даже 12 : Systemisch-arterieller Blutdruck bei der Hy poxie Studie 1. Die Herzfrequenz unterschied sich in den verschiedenen Gruppen nicht signifikant.

Im Mittel betrug die Herzfrequenz ca. Abbildung 13 : Herzfrequenz bei der Hypoxie Studie 1. Abbildung 14 : Rechtsventrikulärer systolischer Druck bei der Hypoxie Studie 1. Abbildung 15 : Rechtsventrikulärer enddiastolischer Druck bei der Hypoxie Studie 1. Zwischen der dritten und vierten Woche unter hypoxischen Bedingungen bestehen keine signifikanten Unterschiede. Aufgrund dessen wurden die folgenden Studien über drei Dosis-Wirkungs-Studie und vier Sorafenib vs.

Die Todesursachen waren jeweils eine Fehlapplikation der Substanzen in die Lunge. Der systemisch-arterielle Blutdruck unterschied sich in den unterschiedlichen Dosierungen und auch im Vergleich zu den Kontroll- und Placebotieren nicht signifikant. Eine Behandlung mit Sorafenib hatte keinen Einfluss auf den systemischen Blutdruck der Abbildung 18 : Systemisch-arterieller Blutdruck bei der Hy poxie Studie 2.

Abbildung 19 : Herzfrequenz bei der Hypoxie Studie 2. Abbildung 20 : Rechtsventrikulärer systolischer Druck bei der Hypoxie Studie 2. Eine Behandlung mit Sorafenib führte nicht zu einer statistisch signifikanten Senkung des RVEDPs. Lediglich ein Trend zu einer Abbildung 21 : Rechtsventrikulärer enddiastolischer Druck bei der Hypoxie Studie 2. Der Herzindex war bei allen Gruppen gleich — es gab keine statistisch signifikanten Abbildung 22 : Herzindex bei der Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Studie 2.

Weder eine Behandlung mit Sorafenib, noch eine Behandlung mit Imatinib hatten einen Einfluss auf den systemischen Blutdruck der Tiere Abbildung Abbildung 24 : Systemisch-arterieller Blutdruck bei der Hy poxie Studie 3. Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis 25 : Herzfrequenz bei der Hypoxie Studie 3.

Auch eine Behandlung mit Imatinib konnte eine statistisch signifikante Senkung des RVSP Abbildung 26 pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Rechtsventrikulärer systolischer Druck bei der Hypoxie Studie 3. Unter Behandlung mit Imatinib war lediglich ein Trend zu einer Verbesserung erkennbar Abbildung 27 : Rechtsventrikulärer enddiastolischer Druck bei der Hypoxie Studie 3.

Überlebten die Tiere die ersten 24 Stunden post op, starben nur noch wenige Tiere. Bei jedem verstorbenen Tier wurde nach dem Auffinden eine Sektion http://newohioreview.com/blog/struempfe-fuer-krampfadern-in-astana.php, um eine m ögliche Aussage über die Todesursache treffen zu können. Bei der Mortalität in den zwei Behandlungswochen post op waren keine Unterschiede bezüglich der Sterberate in den unterschiedlichen Behandlungsgruppen und im Vergleich zu der nur Placebo - behandelten Gruppe zu erkennen.

Weder eine Behandlung mit Sorafenib, noch mit Imatinib hatten einen Einfluss auf den systemisch-arteriellen Blutdruck Abbildung 29 : Systemisch-arterieller Blutdruck bei der Ste nose-Studie. Abbildung 30 : Herzfrequenz bei der Stenose-Studie. Abbildung 31 : Rechtsventrikulärer systolischer Druck bei d er Stenose-Studie. Abbildung 32 : Rechtsventrikulärer enddiastolischer Druck bei der Stenose-Studie.

Abbildung 33 : Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis bei der Stenose-Studie. Sorafenib war in der Lage, die Expression von ANP signifikant zu verringern, nicht jedoch die von r-BNP.

Imatinib konnte learn more here die Expression von ANP noch die von BNP verringern Abbildung 35 und Abbildung 35 : ANP-Expressionslevel bei der Stenose- Studie Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis 36 : r - BNP -Expressionslevel pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis der Stenose-Studie.

Sorafenib war in der Lage, die Expression von beiden Fibrosemarkern signifikant zu verringern. Imatinib konnte weder die Expression von r-CTGF, noch die von r-Fibronectin verringern Abbildung 38 : r -CTGF-Expressionslevel bei der Stenose -Studie Abbildung 39 : r -Fibronectin-Expressionslevel bei der Stenose-Studie. Abbildung 40 : r - MMP Expressionslevel bei der Stenose-Studie. Der Schwerpunkt dieser Arbeit war, einen tierexperimentellen Versuchsaufbau zu entwickeln, mit dem differenziert die pulmonalen pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis myokardialen Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis von neuen Substanzen zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie untersucht werden können.

Dies erfolgte durch die Kombination zweier Tiermodelle, dem Tiermodell der Hypoxie-induzierten PAH und dem Tiermodell der rechtsventrikulären Druckbelastung. Allen in den letzten Jahren verbesserten und entwickelten Behandlungsmöglichkeiten zum trotz bleibt die PAH zum jetzigen Zeitpunkt eine unheilbare Krankheit.

Die Behandlungsoptionen haben aber die Therapie der PAH in den letzten zehn Jahren revolutioniert und ermöglichen sowohl eine Verbesserung der klinischen Symptome als auch ein verlängertes Überleben HUBER, et al.

An der abnormalen Zellantwort des pulmonalvaskulären Remodellings sind nicht nur eine erhöhte Expression please click for source Endothelin-1, Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis und eine verringerte Expression von endothelialer NO-Synthase und Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis beteiligt TUDER, et pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis. Der Vascular Endothelial Growth Factor VEGF ist ein Endothelzell-spezifisches angiogenetisches Mitogen, welches über zwei hoch-affine Tyrosinkinase-Rezeptoren wirkt VEGFR-1 und VEGFR VEGF unterstützt die Erhaltung und das Überleben von pulmonalen Endothelzellen.

Bei PAH ist die VEGFRExpression erhöht, während in den plexiformen Läsionen der VEGFR Die Mechanismen, die zu einer Induktion dieser Wachstumsfaktoren pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis, bleiben unklar. Nicht nur Hypoxie, mechanische Dehnung und Scherspannung lösen eine PDGF-Expression in humanen pulmonalen Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis aus, sondern es wird auch eine Beteiligung von reaktiven Sauerstoff-Spezies vermutet, da Wasserstoffperoxid ebenfalls die PDGF-Expression erhöht HUMBERT, et al.

PDGF ist ebenfalls ein starkes Mitogen, welches zur Proliferation von pulmonal vaskulären Muskelzellen führt. Die PDGF-Rezeptoren gehören auch zur Klasse der transmembranösen Rezeptortyrosinkinasen, deren Autophosphorylierung zur Steigerung der Kinaseaktivität und damit zu einer vermehrten intrazellulären Signaltransduktion führt ANDRAE, et al.

Diese präklinischen Ergebnisse sowie erste Fallberichte zeigen, dass Imatinib oder andere Kinaseinhibitoren auch als eine mögliche neue therapeutische Strategie zur Verbesserung des pulmonalvaskulären Remodellings bei PAH angewendet werden können GHOFRANI, et al. Es wird postuliert, dass Raf-1 auch B-Raf das Kardiomyozytenwachstum über die ERK-Signaltransduktionskaskade pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Antwort auf eine erhöhte Druckbelastung reguliert.

Diese Aktivität von Raf-1 deutet an, dass. Aufgrunddessen wurde die These aufgestellt, dass Sorafenib nicht nur die proliferativen Veränderungen in den Pulmonalarterien bei PAH im Tie rmodell der hypoxischen Ratte verbessern kann MORENO-VINASCO, et al.

Möglicherweise kann auch die myokardiale Hypertrophie, welche aufgrund der PAH entsteht, kann im Tiermodell der rechtsventrikulären Druckbelastung durch Sorafenib verbessert werden. Wie bereits in Kapitel 2. Das Hypoxiemodell hingegen bedient sich einer physiologischen Reaktion Euler-Liljestrand-Reflex auf den Stimulus des niedrigen Sauerstoffpartialdruckes in der Umgebungsluft.

Dieser Effekt ist bei der sogenannten Höhenkrankheit bekannt und beschrieben PENALOZA u. Die klinischen Erscheinungen bei unter hypoxischen Bedingungen lebenden Ratten ähneln dem klinischen Verlauf der Erkrankung beim Menschen.

Bei den Tieren bestehen Anzeichen einer Verschlechterung des Allgemeinbefindens, teilweise mit einer auftretenden Apathie, die unter leichter Belastung z. Zu diesem Zeitpunkt link Erkrankung können rechtsventrikuläre systolische Drücke gemessen werden, die teilweise doppelt so hoch wie die Werte der Kontrolltiere sind eigene Beobachtungen. Es fehlen vor allem die plexiformen Läsionen VOELKEL u.

Das Modell der Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie bei der Ratte - aber auch bei der Maus - ist sowohl klinisch als auch histopathologisch weniger schwerwiegend als das Monocrotalin-Modell.

Dies ist vergleichbar mit dem Geschehen in der vom Menschen bekannten Höhenkrankheit, die in ihrer Ausprägung und Erscheinungsform pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis der Hypoxie-induzierten PAH vergleichbar ist. Werden hier die betroffenen Personen wieder auf Meereshöhe verbracht, erholen sie sich vollständig 5. Die Effekte, die die Therapie auf das myokardiale Remodelling bei PAH hat, werden in der Regel nicht separat betrachtet.

Bei einer akuten Erhöhung der Nachlast z. Eine Steigerung des Volumens dagegen wird im rechten Ventrikel für eine längere Zeit ohne eine signifikante Senkung der rechtsventrikulären systolischen Funktion toleriert. Eine rechtsventrikuläre Hypertrophie im More info kann innerhalb von 96 Stunden nach Erhöhung der Nachlast beobachtet werden.

Der ursprünglich halbmondförminge rechte Ventrikel wird konzentrisch und pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis interventrikuläre Septum flacht ab POKREISZ, et al. Bei bleibender Druckbelastung sinkt pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis koronare Blutfluss im rechtsventrikulären Myokard, was eine Ischämie und eine Apoptose der betroffenen Kardiomyozyten zufolge hat.

Im weiteren Verlauf войду Chimes für die Behandlung von Krampfadern der hypertrophierte rechte Ventrikel und wird steif Fibrose. Dies resultiert in pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis beeinträchtigten rechtsventrikulären Auf Betrieb varicosity diastolische Dysfunktion pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis einem beeinträchtigten Schlagvolumen.

Die humane Erkrankung dagegen zeichnet sich - mit Ausnahme von thromboembolisch bedingter PAH - durch eine langsame Steigerung der pulmonalarteriellen Drücke und damit durch eine langsame Erhöhung der Nachlast für den rechten Ventrikel aus.

Im Tiermodell der Stenose der Arteria pulmonalis. Eine isolierte Betrachtung der auftretenden Veränderungen im rechten Ventrikel ist auf diese Weise nicht möglich.

Dies führte zu der Überlegung, zwei Tiermodelle miteinander zu kombinieren, um nicht nur eine Aussage bezüglich der Verhältnisse in der Lungenstrombahn, sondern auch eine Aussage über die mögliche eigene Substanzwirkung für das rechte Herz treffen zu können. In der vorliegenden Dissertation wurde das Tiermodell der H ypoxie-induzierten Http://newohioreview.com/blog/zurueck-thrombophlebitis.php in Kombination mit dem Modell der Pulmonalstenose-induzierten Rechtsherzinsuffizienz in der Ratte verwendet.

Erst wenn beide Tiermodelle kombiniert verwendet werden, kann herausgearbeitet werden, ob die verwendeten Substanzen einen alleinigen Effekt auf das Remodelling in der Lungenstrombahn bei PAH haben, oder auch einen Effekt auf das myokardiale Remodelling besitzen.

Dies erlaubt erst eine differenzierte Aussage über die möglichen Angriffspunkte der verwendeten Die erste Versuchsreihe im Tiermodell der hypoxie-bedingten PAH bei der Ratte diente dem Abschätzen des zeitlichen Verlaufes der Entwicklung der PAH. Es konnte hier gezeigt werden, dass sich ab der dritten Woche unter hypoxischen Bedingungen eine konstante, deutlich ausgeprägte PAH entwickelt. Die rechtsventrikulären systolischen Drücke stiegen ab der zweiten Woche Hypoxie signifikant an - nach drei bzw.

Die diastolische Funktion des rechten Ventrikels verschlechterte sich unter hypoxischen Bedingungen signifikant, erkennbar an den erhöhten Werten des rechtsventrikulären enddiastolischen Druckes. Auch der Herzindex verschlechterte sich. Dies zeigt, dass die Pumpleistung des rechten Ventrikels aufgrund der erhöhten Nachlast durch den erhöhten Widerstand in der Lungenstrombahn und aufgrund der Umbauprozesse im Herzen vermindert ist. Die Tiere, die der Hypoxie ausgesetzt waren, entwickelten eine, im Vergleich zu den Kontrolltieren, signifikante Rechtsherzhypertrophie als Folge der erhöhten pulmonalarteriellen Drücke.

Zusammengenommen bildete sich unter Hypoxie zwischen der dritten und vierten Woche eine deutliche PAH aus. Auf dieser Grundlage aufbauend wurden die nachfolgenden Versuche durchgeführt. Es folgte eine Dosis-Wirkungs-Studie mit der Substanz Sorafenib, um eine adäquate Dosierung von Sorafenib zu finden. Der rechtsventrikuläre systolische Druck konnte mit allen Dosierungen von Sorafenib signifikant gesenkt werden.

Alle Tiere, die unter hypoxischen Bedingungen lebten, entwickelten eine Rechtsherzhypertrophie. Der rechtsventrikuläre enddiastolische Druck sinkt ebenfalls unter der Therapie mit Sorafenib signifikant und Imatinib nicht signifikant. Auch die Rechtsherzhypertrophie verbesserte sich unter der Therapie mit beiden Kinase- Inhibitoren. Dies zeigt, dass der Die Behandlung von Krampfadern einer Anti-remodelling-Therapie bei PAH in diesem Tiermodell gute Wirkungen erreichen kann.

Die Ergebnisse im Tiermodell für Rechtsherzinsuffizienz aufgrund einer gesteigerten rechtsventrikulären Druckbelastung durch die Stenose der Arteria pulmonalis zeigen, dass eine Rechtsherzhypertrophie mit Fibrose auftritt.

Eine diastolische Dysfunktion tritt ebenfalls auf, da der rechtsventrikuläre enddiastolische Druck signifikant ansteigt. Imatinib dagegen ist nicht in der Lage, das myokardiale Remodelling zu stoppen. Dies ist vermutlich auf die fehlende Raf Inhibition durch Imatinib Башне Krampfadern des Beckens 1 Grad Спасибо, da Imatinib nur ein reiner Tyrosinkinase- Inhibitor ist. Die Gründe für eine unterschiedliche Verstoffwechslung der Substanz liegen vermutlich in einem durch die hypoxischen Bedingungen veränderten Stoffwechsel.

Im Gegensatz dazu konnte Imatinib nur das pulmonale Remodelling verbessern. Dies ist, wie oben bereits angeführt, auf die unterschiedlichen Kinaseinhibitionsprofile der beiden Substanzen zurückzuführen. Imatinib als reiner Tyrosin-Kinase-Inhibitor dagegen übt seine Wirkung auf den rechten Ventrikel nur sekundär durch eine Verbesserung des pulmonalvaskulären Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis aus.

Erst durch eine Just click for source von zwei für die PAH relevanten Tiermodellen konnte der pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis positive Effekt des Sorafenib please click for source das rechtsventrikuläre Myokard im Vergleich zu Imatinib herausgearbeitet werden.

Die pulmonale Vasokonstriktion wird durch eine Fehlregulation von wichtigen Signalwegen, wie z. Es wird ein möglicher genetisch determinierter Hintergrund diskutiert, da Mutationen im Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 BMPR-2einem Mitglied der Transforming Growth Factor Gruppe TGF-Gruppein der Mehrheit der Patienten mit familiär bedingter PAH identifiziert werden konnten LANE, et al.

Jedoch scheinen auch andere Faktoren, wie z. Umweltfaktoren, an der Entwicklung einer PAH beteiligt zu sein. Der derzeit verwendete vasodilatatorische Therapieansatz spricht nicht die zugrundeliegenden Pathomechanismen in der intrazellulären Signaltransduktion, welche zum pulmonalvaskulären und myokardialen Remodelling von PAH führen, an. Die Dysregulation von Kinase-Signaltransduktionswegen stellt ein Hauptcharakteristikum von sowohl tumorösen Veränderungen, als auch von PAH dar.

Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die Verwendung von zwei relevanten Tiermodellen für PAH eine gute Möglichkeit bietet, die Pathophysiologie der human en Erkrankung besser zu verstehen. Durch eine kombinierte Verwendung des Tiermodells der Hypoxie-induzierten PAH mit dem Tiermodell der rechtsventrikulären Druckbelastung wird eine Untersuchung der Umbauvorgänge im rechtsventrikulären Myokard unabhängig von den zugrundeliegenden pulmonalen Veränderungen ermöglicht.

Zusätzlich können auch pulmonale Effekte von direkten myokardialen Effekten verschiedener Interventionen abgrenzt werden. Dies spielt bei der Beurteilung von sowohl bereits zugelassenen Substanzen, als auch bei neuen Therapieansätzen für PAH eine Rolle.

So konnte zum Beispiel kürzlich für den PDEInhibitor Sildenafil gezeigt werden, dass dieser zwar das myokardiale Remodelling verbessern kann, aber nur über den indirekten Weg der Entlastung des rechten Ventrikels durch eine Senkung der pulmonalarteriellen Drücke und nicht durch eine selektive Wirkung am Myokard SCHÄFER, et al. PDGF, deren Rezeptoren durch Inhibition von verschiedenen Kinasen inhibiert werden können. Dies erfolgte durch die Kombination pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Tiermodelle, dem Tiermodell der hypoxie-induzierten PAH und dem Tiermodell der rechtsventrikulären Druckbelastung.

Durch eine Behandlung mit Sorafenib wurde im Tiermodell der hypoxischen Ratte ein positiver Effekt auf die pulmonalen Veränderungen erreicht, der vergleichbar war mit dem durch den reinen.

Durch eine Kombination mit dem Tiermodell der rechtsventrikulären Druckbelastung konnte eine Überlegenheit von Sorafenib im Vergleich zu Imatinib bezüglich der myokardialen Hypertrophie dargestellt werden. Es wird deutlich, dass die Verwendung des Multikinase-Inhibitors Sorafenib zu einem antiproliferativ bedingten Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis bei tierexperimentell erzeugter PAH führt und zusätzlich den rechten.

PAH is characterized by an elevation of pulmonary arterial pressures, changes in the pulmonary vascular bed pulmonary remodeling and the development of a http://newohioreview.com/blog/thromboembolie-lungenarterienzweige.php pumonale. There occur endothelial damages with proliferation of endothelial cells, but also a pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis and pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis of pulmonary arterial smooth muscle cells.

The endothelial dysfunction leads amongst others to a release of growth factors, such as PDGF, which receptors can in part be inhibited by the inhibition of several kinases. The main focus of this thesis was to develop an experimental setting, which makes it possible to differentiate the pulmonary and myocardial effect of new substances for the treatment of pulmonary arterial hypertension. This was provided by the combination of two animal models, the animal model of hypoxia-induced PAH and the animal model of right ventricular pressure load.

A two or three week treatment resulted in an impairment of the pulmonary arterial pressures and a reduced right ventricular hypertrophy. In the animal model of the hypoxic rat the treatment with sorafenib achieved positive effects in the changes of the pulmonary vascular bed, which were comparable to the effects of the pure tyrosine kinase inhibitor imatinib. Because of the combination with the animal model of right ventricular pressure load it was possible to demonstrate the superiority of sorafenib in comparison to imatinib concerning the myocardial hypertrophy.

This superiority is presumably based on the inhibition of the Raf-MEK. The present study shows the advantage of a combination of two relevant animal models for PAH. It becomes apparent, that the usage of the multikinase inhibitor Sorafenib provides an anti-proliferative therapeutic effect in PAH and has a positive impact on the right ventricle, additionally. QUAIFE : The pressure-overloaded right ventricle in pulmonary hypertension Aktuelle Aspekte zur Pathophysiologie und Therapie der pulmonalen Hypertonie New and Future Therapies in Pulmonary Arterial Hypertension CAMPIAN, M.

TAN : How valid are animal models to evaluate treatments for pulmonary hypertension? An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin more info in DRESDALE D.

MICHTOM : Primary pulmonary hypertension I. STEWARD : Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension HADDAD, F. HUNT : Right ventricular function in cardiovascular disease, part II: Pathophysiology, clinical importance, and management of right ventricular failure function in cardiovascular CirculationHARRIS, I. Raf-1 kinase is required for cardiac hypertrophy and cardiomyocyte survival in HUBER, L.

ULRICH Pulmonal-arterielle Hypertonie - Aktuelle Therapieansätze HUMBERT, M. Cellular and Molecular Pathobiology of Pulmonary Arterial Hypertension. ERBEL : Klinisch-pharmakologische Austestung bei pulmonaler Hypertonie zur Pulmonary arteritis produced in rat by feeding Crotalaria spectabilis LANE, K. TREMBATH : Herterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause хотели varikosette Preis Creme оказался primary pulmonary hypertension.

The International PPH Consortium. Monoclonal endothelial cell proliferation is present in primary but not secondary J. Medikamentöse Therapie der pulmonalen Hypertonie. FABER : Imatinib mesylate in the treatment of refractory idiopathic pulmonary hypertension The Heart and Pulmonary Circulation at High Altitudes: Healthy Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis and POKREISZ, P.

JANSSENS : Pressure overload-induced right ventricular dysfunction and remodelling in experimental pulmonary hypertension: the right heart revisited European Heart Journal Http://newohioreview.com/blog/krampftherapie-fuer-diabetes.php 9 HH75—H84 Partial occlusion of the pulmonary aorta and inferior vena cava with the metallic band.

Observations on changes in the vessel wall and in the heart Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the Dtsch. IZUMO : The cellular and molecular mechanisms of cardiac myocytes to mechanical stress SCHÄFER, S.

KLEIN : Sildenafil prevents right ventricular remodelling in monocrotaline induced pulmonary hypertension: effect of right ventricular unloading SCHERMULY, R. WEARN : The capillary supply in normal and hypertrophied hearts of rabbits.

Clinical classification of pulmonary hypertension SOUZA, R. HUMBERT : Long term imatinib treatment in pulmonary arterial hypertension TARNAVSKI, O. IZUMO Mouse cardiac surgery: comprehensive techniques for the generation of mouse models of human diseases and their application for genomic studies TUDER, R. VOELKEL : Exuberant endothelial cell growth and elements of inflammation are present in TUDER, R. FLORES : USHIO-FUKAI, M.

ALEXANDER : Epidermal Growth Factor Receptor Transactivation by Angiotensin II Requires Reactive Oxygen Species in Vascular Smooth Muscle Cells. BAKER : A simple mathematical derivation of the Stewart-Hamilton formula for the VAN SUYLEN, R. DAEMEN : Pulmonary artery remodeling differs in hypoxia- and monocrotaline- induced Hypoxia-induced pulmonary vascular remodeling: a model for what human disease? Antiproliferative effects of phosphodiesterase type 5 inhibition in human pulmonary WHITE, R.

Plexiform-like lesions and increased tissue factor expression in a rat model of severe Am. SEEGER : Hypoxic pulmonary vasoconstriction: a multifactorial response? Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer Nature Reviews Drug Discovery 5, XIN, X.

CASSCELLS The predominant form of fibroblast growth factor receptor expressed by proliferating human arterial smooth muscle cells in culture is type I YAMAZAKI T. YAZAKI : YU, Y. ROTHMAN PDGF stimulates pulmonary vascular smooth muscle cell proliferation by. Abbildung Systemisch-arterieller Blutdruck bei der Stenose-Studie Hackbarth für sein Interesse an meiner Arbeit, seine Betreuung und die nette Zusammenarbeit.

Ohne seinen Einsatz und seine Motivation wäre die Dissertation nicht möglich gewesen. Ganz besonders danke ich Herrn PD Dr. Schäfer für die Überlassung des Themas, für die Übernahme des Gutachtens und für die damit verbundenen Mühen sowie die freundliche Betreuung und Unterstützung sowie sein stetiges Interesse am Meiner wissenschaftlichen Betreuerin Frau Dr. Klein danke ich dafür, dass sie mich die ganze Zeit rat- und tatkräftig unterstützt hat sowie für ihre Motivation, Geduld und Vertrauen in allen Phasen dieser Arbeit.

Ihrem Wissen und Bei Herrn Dr. Bechem möchte ich mich für die Möglichkeit, meine Untersuchungen in seinem Institut durchzuführen, bedanken. Ellinghaus möchte ganz herzlich für die Bearbeitung der Allen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern des Instituts für Cardiology Research in Wuppertal danke ich sehr für die freundliche und humorvolle Atmosphäre. Was wäre Hannover und die Studienzeit ohne Euch gewesen: Katha, Eva, Anke und Von ganzem Herzen möchte ich meiner Familie danken, die mich in allen Zeiten begleitet hat.

Meinen Eltern ist es geglückt, uns zu denen zu machen, die wir sind. Ohne ihre Liebe, ihren Glauben und ihr Vertrauen wäre diese Doktorarbeit nicht zu Stande gekommen. Staatsangehörigkeit: Grundschule Eddigehausen Orientierungsstufe Bovenden Europaschule Theodor-Heuss-Gymnasium Göttingen Europaschule Theodor-Heuss-Gymnasium Göttingen Tierärztliche Vorprüfung: Tierärztliche Hochschule Hannover Tierärztliche Prüfung: Tierärztliche Hochschule Hannover MaiHannover Consequently, there has been considerable interest and effort in developing therapeutic approaches for blocking aberrant Ras function for cancer treatment.

Despite over three decades of intensive effort, to date no effective anti-Ras therapeutic approaches have reached the clinic. Currently, the most promising direction involves inhibitors of Ras effector signaling, with the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade the most intensively pursued. Presently, there are at least 33 inhibitors of this pathway under clinical evaluation. In this chapter, we provide a summary pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis this key Ras effector signaling network and the pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis to target the Raf-MEK-ERK cascade for the treatment of RAS mutant cancers.

Hayes Channing Der Read Pressure overload-induced right ventricular dysfunction and remodelling in experimental pulmonary hypertension: The right heart revisited [Show abstract] [Hide abstract] ABSTRACT: Right ventricular RV remodeling comprises multiple adaptation mechanisms to increased pressure- or volume-overload, which in concert determine RV performance as well as clinical outcome in patients.

Here we focus on preclinical models of pressure-overload induced RV remodeling, to better understand a variety of inborn or acquired cardiopulmonary diseases. Analytical tools include genetic, physiologic, and morphologic techniques in animal models ranging from pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis to primates. We compare state-of-the-art non-invasive imaging technology with invasive techniques and emphasize the significance of reliable pressure-volume measurements, especially in rodent models.

Despite its significant effect on morbidity and mortality, the impact of RV-remodeling under these circumstances was often underestimated. Finally, special attention is given to molecular changes, which reflect recent developments in transciptome and proteome analysis. Unraveling the mechanisms governing transition from the compensated RV to the decompensated status and failure, highlights the importance of translational research in this rapidly evolving field.

Stretch of cardiomyocytes activates second messengers such as phosphatidylinositol, protein kinase C, Raf-1 kinase and extracellular signal-regulated protein kinases ERKswhich are involved in pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis protein synthesis. The cardiac renin—angiotensin system is linked to the formation of pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis hypertrophy.

Angiotensin II increases the growth of cardiomyocytes by an autocrine mechanism. Angiotensin II-evoked signal transduction pathways differ among cell types.

In addition, mechanical stretch enhances the endothelin-1 release from the cardiomyocytes. Not only mechanical stress, but also neurohumoral factors induce cardiac hypertrophy. Treatment with pumafentrine 10 mg. In addition, small pulmonary arterial muscularisation, media hypertrophy and decrease in lumen area were largely reversed.

Inhibition of smooth muscle proliferation under pumafentrine was demonstrated in vivo as was a pro-apoptotic effect of pumafentrine on vascular cells. Moreover, pumafentrine dose-dependently increased cyclic adenosine monophosphate levels and inhibited proliferation of cultured pulmonary arterial smooth muscle cells.

In conclusion, oral pumafentrine partially reverses monocrotaline-induced pulmonary hypertension, lung vascular remodelling and right heart continue reading in rats. Grizzlybären " danke ich für alles. Recommended publications Article The role of cGMP in the physiological and molecular responses of the right ventricle to pressure ove Although carefully collected, accuracy cannot be guaranteed.

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Innere Medizin Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis

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