Full text of "Syphilis und Auge : nach eigenen Beobachtungen"

Inloggen Verborgen velden Patenten www. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zelle einen Hedgehog-gain-of-function-Phänotypus aufweist.

Use according to claim 1, wherein the cell has a hedgehog gain-of-function phenotype. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R 1 einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet. Use according to claim 1 or 2, wherein R 1 represents a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, wobei XYZ zusammengenommen einen Harnstoff oder ein Amid bedeutet.

Use according to claimwherein XYZ taken together represents a urea or an amide. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, wobei W ein substituierter oder unsubstituierter Benzoring ist. Use according to claim 1 to 3, wherein W is a substituted or unsubstituted benzo ring. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, wobei X einen Diazacarbocyclus bedeutet.

Use according to claim 1 to 3, wherein X is a diazacarbocycle. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, wobei R 2 einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet. Use according to claim 1 to 3, wherein R 2 represents a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, wobei R 8 unabhängig bei jedem Vorkommen aus H und C 1 -C 10 -Alkyl ausgewählt ist. Use according to claim 1 to 3, wherein R 8 is independently at each occurrence from H and C 1 -C 10 alkyl is selected.

Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, wobei mindestens einer der Reste X Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Z vorhanden ist. Use according to claim 1 to 3, wherein at least one of X and Z is present. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung eine Hedgehog-vermittelte Signaltransduktion mit einem ED 50 -Wert von 1 mM oder weniger hemmt.

Use according to claim 1 or 2, wherein the compound inhibits hedgehog -mediated signal transduction with an ED 50 of 1 mM or less. Use according to claim 1 or 2, wherein the compound inhibits hedgehog -mediated signal transduction with an ED 50 of 1 uM or less. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung eine Hedgehog-vermittelte Signaltransduktion mit einem ED 50 -Wert von 1 nM oder weniger hemmt. Use according to claim 1 or 2, wherein the compound inhibits hedgehog -mediated signal transduction with an ED 50 of 1 nM or less.

Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung als Teil einer therapeutischen oder kosmetischen Anwendung zu verabreichen ist. Use according to claim 1 or 2, wherein the compound is to be administered as part of a therapeutic or cosmetic application. Verwendung nach Anspruch 15, wobei die therapeutische oder kosmetische Anwendung aus der Regulierung von Nervengeweben, Knochen- und Knorpelbildung und -reparatur, Regulierung der Spermatogenese, Regulierung von glattem Muskel, Regulierung der vom Archenteron Urdarm stammenden Lunge, Этой Krampfadern Schmerzen während der Menstruation том und anderen Organen, Regulierung der hämatopoietischen Funktion oder Regulierung des Haut- und Haarwachstums ausgewählt ist.

Use according to claim 15, wherein the therapeutic or cosmetic application of the regulation of neural tissues, bone and cartilage formation and Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln, regulation of spermatogenesis, regulation of smooth muscle, regulation of the archenteron primitive gut derived lung, liver, and other organs, regulation is selected hematopoietic function or regulation of skin and hair growth.

Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, Übung gegen Krampfadern Video Z aus -N R 8 - -O- -S- und einer direkten Bindung ausgewählt ist.

Use according to any preceding claim, wherein Z is selected from -N R 8 - is selected, -O- -S- and a direct bond. Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei R 2 einen Niederalkyl- substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet. Use according to any preceding claim, wherein R 2 is a lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl. Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei R 8 unabhängig bei jedem Vorkommen aus H und C 1 -C 10 -Alkyl ausgewählt ist.

Use according to any preceding claim, wherein R 8 is independently at each occurrence from H and C 1 -C 10 alkyl is selected. Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das zu R 1 benachbarte L abwesend ist und das zu X benachbarte L ein substituiertes oder unsubstituiertes Methylen ist.

Use according to any preceding claim, wherein the R 1 is absent to adjacent L and L adjacent to X is a substituted or unsubstituted methylene. Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei p unabhängig bei jedem Vorkommen eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 3 bedeutet. Use according to any preceding claim, wherein p represents, independently for each occurrence, an integer ranging from 0 to 3.

Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei n unabhängig bei jedem Vorkommen eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 5 bedeutet. Use according to any preceding claim, wherein Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln represents, independently for each occurrence, an integer ranging from 0 to 5. Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei R 2 einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet. Use according to any preceding claim, wherein R 2 represents a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl.

Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei mindestens einer der Reste X und Z vorhanden ist. Use according to any preceding claim, wherein at least one of X and Z is present. Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei Z aus -N R 8 - -O- und -S- ausgewählt Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln. Verwendung einer Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, wobei die Verbindung ein organisches Molekül der allgemeinen Formel IIwie in einem vorhergehenden Anspruch definiert, ist.

Use of a compound for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer, wherein the compound is an organic molecule of the general formula II as defined in any preceding claim is. Verwendung nach Anspruch 27, wobei der Krebs ein Basalzellenkarzinom ist. Use according to claim 27, wherein the cancer is a basal cell carcinoma. Verwendung nach Anspruch 28, wobei das Basalzellenkarzinom in klinischer oder histologischer Form vorliegt und aus knotigem Geschwür- oberflächlichem, pigmentiertem, Morphea-ähnlichem, Fibroepitheliom- und nävoidem Syndrom ausgewählt ist.

Use according to claim 28, wherein said basal cell carcinoma exists in a clinical or histological form and from nodular ulcer, superficial, pigmented, morphea-like, and Fibroepitheliom- nävoidem syndrome is selected.

Verwendung nach Anspruch 27, wobei es sich bei dem Krebs um folgende handelt: Plattenepithelkarzinom zB LungenplattenepithelkarzinomKarzinosarkom, adenoid-zystisches Karzinom, Epidermoidkarzinom, Nasopharyngealkarzinom, klarzelliges Nierenkarzinom, Papillom, Epidermoidom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Tumore, die mit dem Gorlin-Syndrom verwandt sind zB Medulloblastom, Meningiom usw.

Use according to claim 27, wherein the cancer is as Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln squamous eg Lungenplattenepithelkarzinomcarcinosarcoma, adenoid cystic carcinoma, squamous cell carcinoma, nasopharyngeal carcinoma, clear cell renal carcinoma, papilloma, Epidermoidom, pancreatic cancer, tumors related to Gorlin syndrome eg, medulloblastoma, meningioma, etc.

Verwendung einer Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung unerwünschten Haarwachstums, wobei die Verbindung ein organisches Molekül der allgemeinen Formel IIwie in einem vorhergehenden Anspruch definiert, ist. Use of a compound for the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting unwanted hair growth, wherein here compound is an organic molecule of the general formula II as defined in any preceding claim is.

Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Zusammensetzung zur topischen Verabreichung formuliert ist. Use according to claim 27, wherein the composition is formulated for topical administration.

The pattern formation is the activity by which embryonic cells form ordered spatial arrangements of differentiated the tissue. Die physische Komplexität der höheren Organismen entsteht während der Embryogenese durch das Zusammenspiel von Zellintrinsischer Abstammung und Zell-extrinsischer Signalisierung. The physical complexity of higher organisms arises during embryogenesis through the interplay of Zellintrinsischer lineage and cell-extrinsic signaling.

Die induktiven Wechselwirkungen sind für die embryonale Musterung bei der Vertebraten-Entwicklung von der frühesten Erstellung des Körperplans über die Musterung der Organsysteme bis zur Generierung der verschiedenen Zelltypen während der Gewebsdifferenzierung essentiell Davidson, E.

Inductive interactions are essential to embryonic patterning in vertebrate development from the earliest establishment of the body plan on the patterning of the organ systems, to the generation of the different cell types during tissue differentiation of the essential Davidson, E.

Die Auswirkungen der Zellentwicklungswechselwirkungen sind vielfältig. The effects of cell development interactions are varied. Typischerweise werden die Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Zellen durch Induktion der Zellen, die sich sowohl vom nicht induzierten als auch induzierten Zustand der ansprechenden Zellen Induktionen unterscheiden, von einem Weg der Zelldifferenzierung auf einen anderen umgeleitet. Typically, the responding cells are diverted by induction of cells from both the uninduced and induced state of the responding cells inductions differ from one route of cell differentiation to another.

Mitunter veranlassen Zellen ihre Nachbarn zur Differenzierung wie sie selbst homogenetische Induktion ; Sometimes cause cells to Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln their neighbors as themselves homogeneous diagram induction ; in anderen Fällen hemmt eine Zelle ihre Nachbarn an der Differenzierung wie sie selbst.

Die zellulären Wechselwirkungen während der frühen Entwicklung können sequentiell sein, derart, dass die Initialinduktion zwischen zwei Zelltypen zu einer fortschreitenden Ausweitung der Verschiedenheit führt.

The cellular interactions during early development may be sequential, such that the initial induction between two cell types leads to a progressive increase in diversity. Ferner treten die induktiven Wechselwirkungen nicht nur in Embryonen, sondern auch in erwachsenen Zellen auf und können die Wirkung der Erstellung und Aufrechterhaltung von morphogenetischen Mustern sowie der Auslösung einer Differenzierung haben JB Gurdon Cell — Furthermore, the inductive interactions occur not only in embryos, but in adult cells and the effect of the creation and maintenance of morphogenetic patterns as well as the initiation of differentiation have JB Gurdon Cell The members of the hedgehog family under the signaling molecules mediate many important short- and long lasting patterning processes during invertebrate and vertebrate development.

Bei der Fliege reguliert ein einziges Hedgehog-Gen die Segment- und Imaginalscheibenmusterung. In the fly, a single hedgehog gene regulates segmental and Imaginalscheibenmusterung.

Bei den Vertebraten ist im Gegensatz dazu eine Hedgehog-Genfamilie an der Kontrolle der Links-rechts-Asymmetrie, Polarität im ZNS, Somiten und Extremitäten, Organogenese, Chondrogenese und Spermatogenese beteiligt. In vertebrates, in contrast, a hedgehog gene family is involved in the control of left-right asymmetry, polarity in the CNS, somites and limb, organogenesis, chondrogenesis and spermatogenesis.

The first hedgehog gene was identified by a Gendurchmusterung in the fruit fly Drosophila melanogaster Nüsslein-Volhard, C. Diese Durchmusterung identifizierte eine Anzahl von Mutationen, die die embryonale und larvale Entwicklung beeinflussen.

This survey identified a number of mutations affecting embryonic and larval development. Obgleich in Drosophila und in anderen Invertebraten nur Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Hedgehog-Gen gefunden wurde, sind in Vertebraten mehrere Hedgehog-Gene vorhanden.

While only one hedgehog gene has been found in Drosophila and other invertebrates, multiple Hedgehog genes are present in vertebrates. The vertebrate family of hedgehog genes includes at least 4 members, eg, paralogs of the single Drosophila hedgehog gene. Three of these members, herein referred to as Desert hedgehog DhhSonic hedgehog Shh and Indian hedgehog Ihhapparently come in all vertebrates, including fish, birds and mammals before.

Ein viertes Mitglied, das hier als Tiggiewinkle Hedgehog Thh bezeichnet wird, tritt speziell nur bei Fischen auf. A fourth member, herein as Tiggiewinkle Hedgehog Thhspecifically occurs only in fish.

Desert Hedgehog Dhh wird hauptsächlich in den Testes exprimiert, sowohl bei der embryonalen Http://newohioreview.com/blog/wer-hat-die-operation-varizen.php als auch in den erwachsenen Nagern und bei Menschen; Desert Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Dhh is expressed principally in the testes, both in mouse embryonic development and in the adult rodent and human; Indian Hedgehog Ihh ist an der Knochenentwicklung während der Embryogenese und an der Knochenbildung beim Erwachsenen beteiligt; Indian hedgehog Ihh is involved in bone development during embryogenesis and in bone formation in the adult; und das vorstehend beschriebene Shh ist hauptsächlich an morphogenetischen und neuroinduktiven Aktivitäten beteiligt.

Angesichts der kritischen induktiven Rollen der Hedgehog-Polypeptide bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung der Vertebraten-Organe ist die Identifizierung der Hedgehog-Interaktionsproteine im Hinblick sowohl auf klinische Zusammenhänge als auch auf die Forschung von überragender Bedeutung. Given the critical inductive roles of hedgehog polypeptides in the development and maintenance of vertebrate organs, the identification of hedgehog proteins interaction in terms of both clinical correlations as well as the research of paramount importance.

The various Hedgehog proteins consist of a signal peptide, a Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln conserved Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln region and a more divergent C-terminal domain. Zusätzlich zu der Signalsequenzspaltung auf dem sekretorischen Weg Lee, JJ et al. In addition to signal sequence cleavage in the secretory pathway Lee, JJ et al Cell ; Tabata, T.

Development to know the Hedgehog precursor proteins undergo an internal autoproteolytic cleavage which depends on conserved sequences in the C-terminal portion Lee et al Science ; Porter et al.

Diese Eigenspaltung führt zu einem N-terminalen kD-Peptid und einem C-terminalen Peptid von 26—28 kD Lee et al. This self-cleavage results in a 19 kD N-terminal peptide and a C-terminal peptide of kD Lee et al supra. Tabata et al supra. Chang et al Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Curr Biol 5: ; Lai, CJ et al Development Das N-terminale Peptid verbleibt in enger Assoziation mit der Oberfläche der Zellen, in denen es synthetisiert wurde, während das C-terminale Peptid sowohl in vitro als auch in vivo frei diffundierbar ist Porter, et al.

The N-terminal peptide remains in close association Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln the surface of cells in which it was synthesized, while the C-terminal peptide free diffusible both in vitro and in vivo Porter, et al Nature Interessanterweise ist die Zelloberflächenretention des N-terminalen Peptids von der Eigenspaltung abhängig, da eine Rumpf-Form von HH, die von einer RNA codiert wird, die exakt an der normalen Оно Volksheilmittel für Krampfadern Thrombophlebitis все der internen Spaltung endet, in vitro Porter et al.

Interestingly, cell surface retention of the N-terminal peptide from the self-cleavage is dependent, since an inflatable form of HH encoded by an RNA which terminates precisely at the normal position of internal cleavage is diffusible in vitro Porter et al. Biochemical studies have shown that the autoproteolytic cleavage of the HH precursor protein proceeds through an internal thioester intermediate which subsequently is cleaved during nucleophilic substitution.

Wahrscheinlich ist das Nucleophil ein kleines lipophiles Molekül ist, das kovalent an das C-terminale Ende des N-Peptids gebunden wird Porter et al. Probably, the nucleophile is a small lipophilic molecule which becomes covalently bound to the C-terminal end of the N-peptide Porter et al. Die biologischen Folgen sind tiefgreifend.

The biological implications are profound. Als Ergebnis des Festbindens wird eine hohe lokale Konzentration an N-terminalem Hedgehog-Peptid auf der Oberfläche der Hedgehog-produzierenden Zellen erzeugt. As a result, the solid bonding a high local concentration is generated to N-terminal Hedgehog peptide on the surface of the Hedgehog producing cells. Genau dieses Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Peptid ist sowohl notwendig als auch hinreichend für die kurz- und langdauernden Hedgehog-Signalisierungsaktivitäten in Drosophila und Vertebraten Porter et al.

It is this N-terminal peptide is both necessary and sufficient for the short- and long lasting Hedgehog signaling activities in Drosophila and vertebrates Porter et al supra.

Ekker et al supra. Lai et al HH has been click at this page in the short- and long lasting patterning processes at various points during Drosophila development in context. Bei der Erstellung der Segmentpolarität in den frühen Embryonen besitzt es kurzreichende Auswirkungen, die offenbar direkt vermittelt werden, während es bei der Musterung der Imaginalscheiben über die Induktion von Sekundärsignalen langdauernde Auswirkungen auslöst.

When creating the segment polarity in early embryos, it has short range effects that are apparently mediated directly while it via the induction of secondary signals trigger long-lasting effects in the patterning of the imaginal discs.

Http://newohioreview.com/blog/uebertragen-malyshev-ueber-krampfadern.php vertebrates, several hedgehog genes have been cloned in the past 5 years. Of these genes, Shh has most of the experimental attracted attention because it is expressed in different organizing centers which are the source of signals that cause Survey at neighboring tissues.

Neuere Belege zeigen, dass Shh an diesen Wechselwirkungen beteiligt ist. More recent evidence that Shh is involved in these interactions. The expression of Shh starts shortly after the onset of gastrulation in the presumptive midline mesoderm, the node in the mouse Chang et al supra; Echelard, Y.

Bei Hühnerembryonen entwickelt das Shh-Expressionsmuster im Knoten eine Links-rechts-Asymmetrie, die offensichtlich für die Links-Rechts-Lage des Herzens verantwortlich ist Levin, M. In chick embryos, the Shh expression pattern in the node develops a left-right asymmetry, which is responsible for the left-right position of the heart obvious Levin, M.

In the CNS, Shh from the notochord and floor plate solves apparently from the ventral cell fates. In one ectopic expression of Shh produces a Ventralisation large regions of the central and hindbrain in mouse Echelard et al supra; Goodrich, LV, et Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Genes Dev.

Ekker et al In Explantaten des intermediären Neuroektoderms auf Rückenmarksniveau induziert das Shh-Protein die Bodenplatten- und Motorneuronen-Entwicklung mit unterschiedlichen Konzentrationsschwellen, die Bodenplatte bei hoher und die Motorneuronen bei niedrigerer Konzentration Roelink et al. In explants of intermediate neuroectoderm at spinal cord level, the Shh protein induces Bodenplatten- and motor neuron development with different concentration thresholds, floor plate at high and motor neurons at lower concentrations Roelink et al supra.

Mart 'et al In addition, an antibody blocking suggests that Shh Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln produced by the notochord to Urwirbelsäulen-mediated induction of motor neuron fates is required Mart 'et al. Somit ist eine hohe Shh-Konzentration auf der Oberfläche der Shh-produzierenden Mittellinienzellen anscheinend der Grund für die in vitro festgestellte kontaktvermittelte Induktion der Bodenplatte Placzek, M.

Thus, high Shh concentration on the surface of Shh-producing midline cells Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln to be the reason for the observed in vitro contact-mediated induction of the bottom plate Placzek, M. Niedrigere Konzentrationen an Shh, die aus der Urwirbelsäule und aus der Bodenplatte freigesetzt werden, induzieren vermutlich die Motorneuronen in den entfernteren ventrolateralen Regionen bei einem Prozess, von dem sich gezeigt hat, dass er in vitro kontaktunabhängig ist Yamada, T.

Lower concentrations of Shh released from the notochord and out of the bottom plate, probably the motor neurons in the more distant ventrolateral regions induce in a process that has shown to be that he contact is independent in vitro Yamada, T.

In Explantaten, die auf Mittel- und Vorhirnniveau entnommen wurden, induziert Shh auch die entsprechenden ventrolateralen neuronalen Zelltypen, dopaminerge Heynes, M. In explants taken from Central and Vorhirnniveau, Shh induces the appropriate ventrolateral neuronal cell types, dopaminergic Heynes, M.

Cell precursors, respectively, indicating that Shh is a common trigger of ventral specification over the Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln length of the CNS. Diese Beobachtungen werfen die Frage auf, wie die differentielle Reaktion auf Shh an bestimmten anteroposterioren Positionen reguliert wird. These observations raise the question of how the differential response to Shh in Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln anteroposterior positions is regulated.

In paraxialen Mesodermexplantaten aus Hühnern und Mäusen beschleunigt Shh die Expression der Sklerotom-spezifischen Marker wie Pax1 und Twist auf Kosten des dermamyotomalen Markers Pax3. Ferner legen Filterbarriere-Experimente nahe, dass Shh die Induktion des Sklerotoms direkt statt durch die Aktivierung eines sekundären signalgebenden Mechanismus vermittelt Fan, C. Shh from the midline also causes a pattern of paraialen regions of the vertebrate embryo, the somites in the trunk Fan et al.

In Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Mesodermexplantaten from chickens and mice accelerates Shh expression of the sclerotome-specific markers such as Pax1 and twist at the expense of dermamyotomal marker Pax3. Furthermore, filter barrier experiments suggest that Shh mediates the induction of the sclerotome directly instead of Krampfadern Gelenkersatz the activation of a secondary signaling mechanism Fan, C.

Shh induces myotomal gene expression Hammerschmidt et al supra; Johnson, RL et al Cell. Weinberg ES, et al Developmentalthough recent experiments indicate that members of the WNT family, vertebrate homologues of Drosophila wingless, are required together supra Münsterberg et al Unbegreiflicherweise erfordert die myotomale Induktion in Hühnern höhere Shh-Konzentrationen als die Induktion der sklerotomalen Marker Münsterberg et al.

Impossibly requires myotomal induction in chickens higher Shh Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln than the induction of sklerotomalen markers Münsterberg et al. Ähnliche Ergebnisse wurden im Zebrafisch erhalten, wo hohe Hedgehog-Konzentrationen die myotomale Markergen-Expression auslösen und die sklerotomale Markergen-Expression unterdrücken Hammerschmidt et al.

Similar results were obtained in the zebrafish, Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln high concentrations of Hedgehog induce myotomal marker gene expression and sklerotomale marker gene expression suppress Hammerschmidt et al.

Im Gegensatz zu Amnioten stehen diese Beobachtungen allerdings mit der Architektur des Fischembryos im Einklang, da hier das Myotom die vorherrschende und axialere Komponente der Somiten ist. In contrast to amniotes these observations are, however, with the architecture of the fish embryo in line, since the myotome is the predominant and axialere component of the somites.

Somit könnte die Modulation der Shh-Signalisierung und der Erwerb neuer signalgebender Faktoren die somitische Struktur während der Vertebraten-Evolution modifiziert haben. Thus, modulation of Shh signaling and the acquisition of new signal-generating factors could have modified the somitische structure during vertebrate evolution. In the vertebrate limb buds a sub-series of the posterior mesenchymal cells, the "zone of polarizing activity" regulated ZPAthe anteroposterior Digitus identity reviewed in honey, LS Nature Die ektopische Expression von Shh oder die Anwendung von in Shh-Peptid eingeweichten Perlen simuliert die Wirkung der anterioren ZPA-Transplantate und erzeugt eine spiegelbildliche Duplikation der Digiti Chang et al.

Lopez-Martinez et al supra. Riddle et al supra 2g 2g. Thus, the Digitus identity appears to be mainly depends on Shh concentration, although it is possible that other signals can transmit this information over the substantial distances that for AP patterning are required apparently microns.

Entsprechend der Interaktion von HH und DPP in den Drosophila-Imaginalscheiben aktiviert Shh in der Vertebraten-Extremitätenknospe die Expression von Bmp2 Francis, PH et al. According to the interaction of HH and DPP in the Drosophila imaginal discs, Shh-activated in the vertebrate limb bud expression of Bmp2 Francis, PH et al Development Allerdings vermag Bmp2 im Gegensatz zu DPP in Drosophila die polarisierende Wirkung von Shh bei ektopischer Anwendung in der Hühner-Extremitätenknospe nicht nachzustellen Francis et al.

However, Bmp2 can unlike DPP in Drosophila, the polarizing effect of Shh in ectopic application in the chick limb bud not replicate Francis et al. Zusätzlich zu der anteroposterioren Musterung ist Shh anscheinend auch an der Regulierung des proximodistalen Auswachsens der Extremitäten durch Induktion der Synthese des Fibroblasten-Wachstumsfaktors FGF4 im posterioren apikalen ektodermalen Kamm Laufer, E.

Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln addition to anteroposterior patterning, Shh is apparently also in the regulation of the proximodistal outgrowth of the limbs by inducing the synthesis of the fibroblast growth factor FGF4 in the posterior apical ectodermal ridge Laufer, E.

The close relationship between Hedgehog proteins and BMPs was Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln at Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln, but probably not conserved in all parts of the vertebrate hedgehog expression. Beispielsweise wurde gezeigt, dass Shh im Hühner-Enddarm die Expression von Bmp4, einem anderen Vertebraten-dpp-Homolog, induziert Roberts, DJ et al.

For example, it was shown that Shh in chicken rectum, the expression of Bmp4, another vertebrate dpp homologue, induces Roberts, DJ et al Development. In addition, Shh and Bmp2, 4 or 6 is a striking correlation in their expression in epithelial and mesenchymal in the stomach, the urogenital system, the lung, the tooth buds and the hair follicles Bitgood, MJ and McMahon, AP Dev.

In addition, Ihh, one of the two other mouse Hedgehog genes, in addition to the Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln cells in the gut and developing cartilage expressed Bitgood and McMahon supra. Recent evidence indicates a model close, wherein Ihh plays an essential role in the regulation of chondrogenic development Roberts et al. Während der Knorpelbildung gehen die Chondrocyten von einem proliferierenden Zustand über einen intermediären prähypertrophen Zustand in differenzierte hypertrophe Chondrocyten über.

During the formation of cartilage chondrocytes go from a proliferating state via an intermediate state in differentiated hypertrophic chondrocytes prehypertrophic over. Ihh wird in den prähypertrophen Chondrocyten exprimiert und startet eine Signalisierungskaskade, die zur Blockierung der Chondrocytendifferenzierung führt.

Ihh is expressed in prehypertrophic chondrocytes and initiates a signaling cascade that leads to the blockage of chondrocyte differentiation. Sein direktes Ziel ist das Perichondrium um die Ihh-Expressionsdomäne, die durch Expression von Gli und Patched Ptckonservierten Transkriptionszielen der Hedgehog-Signale siehe untenreagiert.

Its direct target is the perichondrium around the Ihh expression domain by expression of Gli and Patched Ptcconserved transcriptional targets of Hedgehog signals see belowrespond. Sehr wahrscheinlich führt dies zu einer Sekundärsignalisierung, die zur Synthese des Parathyroid-Hormon-verwandten Proteins PTHrP im periartikulären Perichondrium führt. Very likely, this leads to secondary click to see more Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln in the synthesis Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln parathyroid hormone-related protein PTHrP in the periarticular perichondrium.

PTHrP selbst gibt wieder Signale an die prähypertrophen Chondrocyten ab und blockiert ihre weitere Differenzierung. PTHrP itself gives signals to the prehypertrophic chondrocytes and blocks their further differentiation. Gleichzeitig unterdrückt PTHrP die Expression von Ihh und bildet dadurch eine negative Rückkopplungsschleife, die die Geschwindigkeit der Chondrozytendifferenzierung moduliert. At the same time suppresses PTHrP expression of Ihh, thereby forming a negative feedback loop that modulates the rate of chondrocyte differentiation.

Patched was originally identified in Drosophila as Segmentpolaritätsgen, one of a group of developmental genes visit web page affect cell differentiation within the individual segments that occur in a homologous series along the anterior-posterior axis of the embryo. Siehe Hooper, JE et al.

See Hooper, JE et al. The pattern of expression of the vertebrate homologue of patched suggest its involvement in the development of neural tube, skeleton, limbs, Kraniofazialstruktur and skin. Genetic and functional studies demonstrate that patched is part of the hedgehog signaling cascade, an evolutionarily conserved pathway, which conserves the expression of a number of downstream genes.

Patched nimmt an der konstitutiven transkriptionalen Repression der Zielgene teil; Patched participates in the constitutive transcriptional repression of target genes; Gegenspieler seiner Wirkung ist ein sezerniertes Glycoprotein, das durch Hedgehog codiert wird, oder ein Vertebraten-Homolog, das eine transkriptionale Aktivierung induziert. Opponent its effect trophischen Geschwüren und Penicillin a secreted glycoprotein, encoded by hedgehog, or a vertebrate homologue, which induces transcriptional activation.

Gene unter der Kontrolle dieses Weges umfassen die Mitglieder der Wnt- und TGF-beta-Familie. Genes under the control of this pathway include members of the Wnt and TGF-beta family. The Patched proteins possess two large extracellular domains, 12 transmembrane segments, and several cytoplasmic segments.

Siehe Hooper, supra; See Hooper, supra; Nakano, supra; Nakano, supra; Johnson, RL et al. Johnson, RL et al. The biochemical role of patched in the hedgehog signaling pathway is unclear. Eine direkte Wechselwirkung mit dem Hedgehog-Protein wurde allerdings schon beschrieben Chen, Y. Direct interaction with the hedgehog protein, however, has already been described Chen, Y.

Siehe Perrimon, supra; See Perrimon, supra; und Chen, supra. The human homolog of patched was recently cloned and mapped to chromosome 9q Siehe Johnson, supra; See Johnson, Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln und Hahn, supra. This region has been associated with basal cell BCNS in the context, which is characterized by developmental abnormalities, including costal and craniofacial alterations, abnormalities of the hands and feet, and spina bifida.

Sporadic tumors show a loss of both functional alleles of patched. Von 12 Tumoren, in denen Patched-Mutationen mit einem Einzelstrangkonformationspolymorphismus-Durchmusterungstest identifiziert wurden, zeigten 9 chromosomale Deletionen des zweiten Allels, und die anderen drei wiesen in beiden Allelen inaktivierende Mutationen Gailani, supra auf. Of 12 tumors in which patched mutations were identified with a single strand-screening assay, nine showed chromosomal deletions of the second allele and the other three exhibited inactivating mutations in both alleles Gailani, supra on.

Die Änderungen traten in der entsprechenden Keimbahn-DNA nicht auf. The changes did not occur in the corresponding germline DNA. Most of the identified mutations resulted in premature stop codons or frameshifts. Lench, NJ et al. Several, however, were point mutations leading to amino acid substitutions in either extracellular or cytoplasmic domains. Diese Mutationsstellen könnten die funktionelle Bedeutung für die Wechselwirkung mit den extrazellulären Proteinen oder den cytoplasmatischen Mitgliedern des stromabwärts gelegenen Signalisierungsweges belegen.

This mutation sites could confirm the functional importance for interaction with extracellular proteins or cytoplasmic members of the downstream signaling pathway.

The involvement of patched in the inhibition of gene expression and the occurrence of frequent Alleldeletionen of patched in BCC support a tumor suppressor function for this gene Seine Rolle bei der Regulierung der Genfamilien, von denen bekannt ist, dass sie an der Zellsignalisierung und an der interzellulären Kommunikation beteiligt sind, stellt einen möglichen Mechanismus für die Tumorsuppression bereit.

Its role in the regulation of gene families, which are known that they are involved in cell signaling and intercellular communication provides a possible mechanism for tumor suppression. Rao et al, Journal of Indian Chem Soc, Vol 62, No. BD Singh et al. SS Tiwari et al. The invention relates to the use of compounds of general formula II for the preparation of a pharmaceutical composition for inhibiting an excessive cell proliferation. In certain embodiments, R 1 is a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl.

Bei bestimmten Ausführungsformen bedeuten XYZ zusammengenommen einen Harnstoff oder ein Amid. In certain embodiments, XYZ cumulative effect of a urea or amide. Bei bestimmten Ausführungsformen ist W ein substituierter oder unsubstituierter Benzolring. In certain embodiments, W is a substituted or unsubstituted benzene ring. Bei bestimmten Ausführungsformen bedeutet X einen Diazacarbocyclus.

In certain embodiments, X is a diazacarbocycle. Bei bestimmten Ausführungsformen bedeutet R 2 einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroarylrest. In certain embodiments, R 2 is a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl. Bei bestimmten Ausführungsformen ist R 8 bei jedem Vorkommen unabhängig aus H und Niederalkyl ausgewählt. In certain embodiments, R is at each occurrence independently selected from H and lower 8.

Bei bestimmten Ausführungsformen ist mindestens eines von X Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Z vorhanden. In certain embodiments, at least one of X and Z is present. In certain embodiments, the hedgehog antagonist inhibits hedgehog mediated signal transduction with an ED 50 of 1 mM or less, 1.

M or less, nM or less, 10 nM or less, or 1 nM or less. Die Zelle kann in vitro oder in vivo mit dem Hedgehog-Antagonisten in Kontakt gebracht werden. The cell can be contacted in vitro or in vivo with the hedgehog antagonist in contact. Bei bestimmten Ausführungsformen wird der Hedgehog-Antagonist als Teil einer therapeutischen oder kosmetischen Anwendung wie Regulierung von Nervengewebe, Knochen- und Knorpelbildung und -reparatur, Regulierung der Spermatogenese, Regulierung der glatten Muskulatur, Regulierung von Lunge, Leber und anderer Organe, die aus dem Urdarm Übung für Krampfadern, Regulierung der hämatopoietischen Funktion oder Regulierung von Haut- Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Haarwachstum verabreicht.

In certain embodiments, the hedgehog antagonist is used as part of a therapeutic or cosmetic use as the regulation of nerve tissue, bone and cartilage formation and repair, regulation of spermatogenesis, regulation of smooth muscle, regulation of lung, liver and other organs arising from the primitive gut arise, regulation of hematopoietic function or regulation of skin and hair growth administered.

CH 2 n -aryl or - CH 2 for example, substituted or unsubstituted. N -heteroaryl, or two R 8 taken together form a 4- to 8-membered ring may form, for example, with X 1 or X 2 and Z 1 and Z 2, which ring may contain one or more carbonyl groups.

W einen substituierten oder unsubstituierten Benzo- oder Pyridoring bedeutet, der an den Pyrimidonring kondensiert ist; W represents a substituted or unsubstituted benzo or pyrido ring radical which is fused to the pyrimidone ring; p unabhängig bei Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Vorkommen eine ganze Zahl von 0 bis 10, vorzugsweise von 0 bis 3, bedeutet; p independently at each occurrence an integer from 0 to 10, preferably from 0 to 3, means; und and n einzeln bei jedem Vorkommen eine ganze Zahl von 0 bis 10, vorzugsweise von 0 bis 5, http://newohioreview.com/blog/krampf-epilierer.php. Bei bestimmten Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln stellt R 1 einen unsubstituierten Aryl- oder Heteroarylring oder einen Aryl- oder Heteroarylring dar, der mit Substituenten substituiert ist, die aus H, einem Halogen, Cyano, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Hydroxyl, unverzweigtem Alkyl-O-Silyloxy, Amino, Nitro, Thiol, Amino, Imino, Amido, Phosphoryl, Phosphonat, Phosphin, Carbonyl, Link, Carboxamid, Anhydrid, Silyl, Thioether, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Sulfoxidgruppe, Selenoether, Keton, Aldehyd, Ester oder - CH 2 m -R 8 ausgewählt sind.

In certain embodiments, L is immediately following X - unbranched lower alkyl. Is In certain embodiments, R 1 is an unsubstituted aryl or heteroaryl or an aryl or heteroaryl ring is substituted with substituents Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln from H, a halogencyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, hydroxyl, unbranched alkyl-O-silyloxy, amino, nitro, thiol, amino, imino, amido, phosphoryl, phosphonate, phosphine, carbonyl, carboxyl, carboxamide, anhydride, silylthioether, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfoxide, selenoether, ketone, aldehyde, ester or - CH 2 m -R 8 are selected.

In certain embodiments, R represents an unsubstituted aryl or heteroaryl ring, or an Abhilfe in den trophischen Geschwüren or heteroaryl ring is substituted with substituents selected from H, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, миг Varizen Kompensationsstufe Это, nitro, thiol, imino, amido, carbonylcarboxyl, anhydride, thioether, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, ketone, aldehyde and ester are selected.

Bei bestimmten Ausführungsformen stellt R 1 einen unsubstituierten Aryl- oder Heteroarylring oder einen Aryl- oder Heteroarylring dar, der mit Substituenten substituiert ist, die aus Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln, Halogen, Cyano, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Amido, Carboxyl, Anhydrid, Alkylsulfonyl, Keton, Aldehyd und Ester ausgewählt sind.

In certain embodiments, R 1 is an unsubstituted aryl or heteroaryl or an aryl or heteroaryl ring is substituted with substituents selected from Click, halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, amido, carboxyl, anhydride, alkylsulfonyl ketone, aldehyde and ester are selected.

Bei bestimmten Ausführungsformen ist R 2 ein subsituierter oder unsubstituierter Aryl- oder Heteroarylring. In certain embodiments, R 2 is a subsituierter or unsubstituted aryl or heteroaryl ring. Bei bestimmten Ausführungsformen stellt XYZ- eine Amid- oder Harnstoffverknüpfung dar. Bei Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Ausführungsformen stellt R 8 bei jedem Vorkommen ein H-Atom dar. Bei bestimmten Ausführungsformen ist R 2 ein substituierter oder unsubstituierter Aryl- oder Heteroarylring.

In certain embodiments, XYZ an amide or urea linkage. In certain embodiments, R 8 represents an H atom at each occurrence. In certain embodiments, R 2 is a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl ring. Bei bestimmten Ausführungsformen ist L unmittelbar im Anschluss an R 1 abwesend. In certain embodiments, Learn more here is absent immediately after R1.

In certain embodiments, the reaction mixture consists beginning of the reaction essentially of the compound of formula X and the carboxylic acid anhydride. In certain embodiments, the polar solvent comprises an alcohol. Bei bestimmten Ausführungsformen ist der Alkohol aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, t-Butanol, sec-Butanol, Ethylenglycol und 1,3-Propandiol ausgewählt. In certain embodiments, the alcohol is selected from methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, sec-butanol, ethylene glycol and 1,3-propanediol is selected.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung Detailed Description of the Invention 1. Obgleich die Festlegung auf eine bestimmte Theorie nicht gewünscht ist, kann die Aktivierung eines Rezeptors der Mechanismus sein, über den diese Mittel wirken.

Although the commitment to a particular theory, is not desired, the activation of a receptor of the mechanism may be, act on the said means. Therefore it is especially taken into account that these small molecules which interfere with aspects of hedgehog, ptc, or smoothened signal transduction activity, are also able to stimulate the proliferation or the biological consequences in cells with a hedgehog gain-of- function phenotype inhibiting.

Bei den bevorzugten Ausführungsformen sind die betreffenden Inhibitoren organische Moleküle mit einem Molekulargewicht von weniger als amu, mehr bevorzugt weniger als amu und noch mehr bevorzugt von weniger als amu und sind in der Lage, mindestens einige der biologischen Aktivitäten der Hedgehog-Proteine, vorzugsweise insbesondere in Zielzellen, zu hemmen.

In the preferred embodiments, the inhibitors in question are organic molecules having a molecular weight of less than amu, more preferably less Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln amu, and even more preferably less than amu, and are capable of at least some of the biological activities of hedgehog proteins, to inhibit preferably particularly in target cells. Beispielsweise besitzt das entsprechende Verfahren therapeutische und kosmetische Anwendungsmöglichkeiten im Bereich der Regulierung von Nervengeweben, Knochen- und Knorpelbildung sowie -reparatur, Regulierung der Spermatogenese, Regulierung der Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Muskulatur, Regulierung von Lunge, Leber und Gewebe von anderen Organen, die aus dem Urdarm hervorgehen, Regulierung der hämatopoietischen Funktion, Regulierung von Haut- und Haarwachstum etc.

Ferner können die betreffenden Verfahren an Zellen, die in Kultur in vitro bereitgestellt werden, oder an Zellen in einem Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Tier in vivo durchgeführt werden. For example, the corresponding method has therapeutic and cosmetic applications in the regulation of neural tissues, bone and cartilage formation and repair, regulation of spermatogenesis, regulation of smooth muscle, regulation of lung, liver and tissues of other organs arising from the primitive gut, regulation of hematopoietic function, regulation of skin and hair growth, etc.

Furthermore, can be performed in vivo of the procedures involved in cells which are provided in culture in vitroor on cells in a whole animal. In a preferred embodiment, the use in question be to treat epithelial cells with a hedgehog gain-of-function phenotype.

In a further preferred embodiment, can be used as part of a treatment plan for malignant medulloblastoma and other primary CNS malignant neuroectodermal tumors that use. In a further embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions comprising as active ingredient a hedgehog antagonist or a Ptc agonist, as described herein, formulated in an amount sufficient to provide in vivo the proliferation or other biological consequences of hedgehog gain of-function to inhibit.

The respective treatments using hedgehog antagonists can be effective for both human and animal individuals. Tierische Individuen, auf die die Erfindung anwendbar ist, erstrecken sich sowohl auf Haustiere als auch auf Vieh, here entweder als Haustier oder für kommerzielle Zwecke gezüchtet wird.

Animal individuals to which the invention is applicable extend to both domestic as well as the cattle that is grown either as pets or for commercial purposes. Beispiele sind Hunde, Katzen, Rindvieh, Pferde, Schafe, Esel und Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln. Examples are dogs, cats, cattle, horses, sheep, donkeys and goats. Advantageously, certain terms used in the description, in the examples and in the appended claims, summarized Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln. Similarly, a mis-expression of a gene to aberrant levels of transcription of the gene relative to those levels relates in a normal cell under similar conditions, as well as on the non-wild-type splicing of mRNA transcribed from the gene.

Basalzellenkarzinome sind die häufigsten Hautneoplasmen, die beim Menschen festgestellt werden. Basal cell carcinomas are the most common skin neoplasms, which are found in humans. The majority of new cases of nonmelanoma skin cancers fall into this category. The term "carcinoma" refers to a malignant new growth made up of epithelial cells tending to infiltrate surrounding tissues and to give rise to metastases.

Weitere karzinomatöse epitheliale Wachstumsformen sind "Papillome", die gutartige Tumore betreffen, die aus dem Epithel stammen, mit einem Papilloma-Virus als kausatives Mittel; Another carcinomatous epithelial growth forms are "papillomas", which relate to benign tumors derived from epithelium, with a papillomavirus as a causative agent; und "Epidermoidome", die einen zerebralen oder meningealen Tumor betreffen, der durch den Einschluss von ektodermalen Elementen zum Zeitpunkt des Schlusses der Neuronalrinne gebildet wird.

The hair follicles and the sebaceous and sweat glands are structures of the epidermis which are deeply embedded in the epidermis.

The inventive method is suitable for the treatment of periodontal disease. Dermal skin ulcers which can be treated by the method of the present invention include decubitus ulcers, diabetic ulcers, venous stasis ulcers and arterial ulcers. Dekubitus-Wunden beziehen sich auf chronische Ulzera auf Grund von Druck, der längere Zeit auf Hautflächen ausgeübt wird.

Decubitus wounds refer to chronic ulcers due to pressure exerted longer time on areas of skin. Wunden dieses Typs werden oft als Dekubiti oder Druckgeschwüre bezeichnet. Wounds of this type are often called bedsores or pressure ulcers. Venenstau-Ulzera beruhen auf der Stagnation des Blutes oder anderer Flüssigkeiten aus defekten Venen. Venous stasis ulcers based on the stagnation of blood or other fluids from defective veins.

Arterielle Ulzera beziehen sich auf nekrotische Haut in dem Bereich um Arterien mit schlechter Durchblutung. Arterial ulcers refer to necrotic skin in Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln area around arteries with poor circulation. The term Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln, "epithelial" and "epithelium" refers to the cell coverage of the internal http://newohioreview.com/blog/rezept-salbe-von-krampfadern.php external body surfaces kutanös, mucous and serousincluding the glands and other structures derived thereof, eg epithelial corneal, esophageal, epidermal and hair follicle cells.

Ein anderes beispielhaftes Epithelgewebe umfasst das olfaktorische Epithel, das die pseudostratifizierte Epithelauskleidung der olfaktorischen Region der Nasenhöhle ist und die Rezeptoren für den Geruchssinn enthält; Another exemplary epithelial tissue includes the olfactory epithelium, which is the pseudostratifizierte epithelial lining the olfactory region of the nasal cavity and contains the receptors for the sense of smell; das glanduläre Epithel, das das Epithel bezeichnet, das aus den Sekretionszellen besteht; The glandular epithelium, which refers to epithelium composed of the secretory; das Plattenepithel, das sich auf das Epithel bezieht, das aus flachen plattenartigen Zellen besteht.

The term epithelium can also Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln a transitional epithelium designate, as that is characteristically found as the lining of the hollow organs are subjected to high mechanical changes due to contraction and distention, eg, tissue which represents a transition between a stratified http://newohioreview.com/blog/gele-salben-aus-krampfadern-bewertungen.php and a Säulenepithel.

The term "epithelialization" refers to healing by the growth of epithelial tissue over a denuded surface. The term "epidermal glands" refers to Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln aggregation of cells associated with the epidermis and in conjunction specialize in the secretion or excretion of materials not related to their ordinary metabolic needs.

Beispielsweise sind "Talgdrüsen" holokrine Drüsen im Korium, die eine ölige Substanz und Sebum sezernieren. For example, "sebaceous" holocrine glands in the Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln that secrete an oily substance and sebum. The term "sweat glands" refers to glands that secrete sweat, located in the dermis or Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln tissue and opening by a duct on the body surface. The term "epidermis" refers to the outermost non-vascularized skin layer, derived from the embryonic ectoderm, with a thickness variation from 0.

In der Epidermis der allgemeinen Körperoberfläche ist die klare Schicht im Wesentlichen abwesend. In the epidermis of the general body surface, the clear Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln is substantially absent. Exzisionswunden können von chirurgischen Eingriffen oder von einem zufälligen Eindringen in die Haut herrühren.

Excisional wounds can of surgical procedures or Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln accidental penetration arising in the skin. Ein "veränderter Wachstumszustand" ist ein Wachstumszustand, der durch eine abnorme Proliferationsrate gekennzeichnet ist, zB eine Zelle, die eine erhöhte oder verminderte Proliferationsrate relativ zu einer normalen Zelle aufweist.

An "altered growth state" is a growth state characterized by an abnormal rate of proliferation, for example a cell having an increased or decreased rate of proliferation relative to a normal cell. The term "hair" refers to a threadlike structure, especially the specialized epidermal structure composed of keratin and developing from a papilla sunk in Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln corium, produced only by mammals and characteristic of that group of animals.

A "hair follicle" refers to one of the tubular invaginations of the epidermis enclosing the hairs, and from which the hair grows. The term "hedgehog antagonist" refers to an agent which potentiates or recapitulates the bioactivity of patched, such as transcriptional repression of target genes. Der Begriff "Hedgehog-Antagonist", wie hier verwendet, bezieht sich nicht nur auf ein Mittel, das durch direkte Hemmung der normalen Funktion des Hedgehog-Proteins wirken kann, sondern auch auf jedes Mittel, das den Hedgehog-Signalisierungsweg hemmt und somit die Funktion von Ptc rekapituliert.

The term "hedgehog antagonist" as used herein refers not only to an agent that can act by direct inhibition of the normal function of the hedgehog protein, but also to any agent that inhibits the hedgehog signaling pathway, and thus the function recapitulates of Ptc. The term "hedgehog gain-of-function" refers to an aberrant modification or mutation of a Ptc gene, hedgehog gene, or smoothened gene, or a decrease or Minden bestellen in the expression levels of such a gene, leading to a phenotype leads that corresponds to the contacting a cell with a hedgehog protein, such as aberrant activation of a Hedgehog pathway.

Gain-of-function kann einen Verlust der Fähigkeit des Ptc-Genprodukts Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Regulierung des Expressionsniveaus von Ci-Genen, zB Gli1, Gli2 Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Gli3, umfassen.

Gain-of-function may include a loss of the ability of the Ptc gene product to regulate the level of expression of Ci genes, for example, Gli1, Gli2 and Gli3. Beispielsweise würde eine Tumorzelle mit einer abnorm hohen Proliferationsrate auf Grund der Aktivierung des Hedgehog-Signalisierungsweges einen "Hedgehog-gain-of-function" Phänotypus aufweisen, auch wenn Hedgehog in dieser Zelle nicht mutiert ist. The term "hedgehog gain-of-function 'here the one having a proliferation surplus for example is also used to Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln a similar cell phenotype' is used, which occurs due to a change anywhere in the hedgehog signal transduction pathway, including, but not is limited to, a modification or mutation of hedgehog itself.

Beispiele umfassen die Auskleidung des Intestinums. Examples include the lining of the intestine. The inventive method is suitable for accelerating the healing of certain internal wounds, for Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln wounds due to a surgical intervention. The term "keratosis" refers to proliferative skin disorders, which are characterized by hyperplasia of the horny layer of the epidermis. Beispielhafte keratöse Störungen umfassen Keratosis follicularis, Keratosis palmaris und plantaris, Keratosis pharyngea, Keratosis pilaris und aktinische Keratose.

Exemplary keratöse disorders include keratosis follicularis, Keratosis palmaris and plantaris, pharyngeal keratosis, keratosis pilaris and actinic keratosis. The term "nail" refers to the kutanöse horny plate on the dorsal surface of the distal end of a finger or toe. The term "patched loss-of-function" refers to an aberrant modification or mutation of a Ptc gene, or a decrease of the expression level of the gene, which results in a phenotype corresponding to the contacting a cell with a hedgehog protein, eg, aberrant activation of a hedgehog pathway.

Loss-of-function kann einen Verlust der Fähigkeit des Ptc-Genprodukts zur Regulierung des Expressionsniveaus von Ci-Genen, zB Gli1, Gli2 und Gli3, umfassen. Loss-of-function may include a loss of the ability of the Ptc gene product to regulate the level of expression of Ci genes, for example, Gli1, Gli2 and Gli3. A "patient" or "individual", which is to be treated by the inventive method may be either a human or non-human animal mean.

The term "prodrug" is intended to include compounds which are converted into the therapeutic agents according to the invention under physiological conditions. A general method Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln the preparation of a prodrug is to include selected units that are hydrolyzed under physiological conditions to form the desired molecule.

Bei anderen Ausführungsformen wird das Prodrug durch eine enzymatische Aktivität des Wirtstieres umgewandelt. In other embodiments, the prodrug is converted by an enzymatic activity of the host animal.

As used herein, refer "proliferating" and "proliferation" refer to cells that run through a mitosis. Diese Bedingungen sind typischerweise durch eine epidermale Zellproliferation oder eine unvollständige Zelldifferenzierung gekennzeichnet und umfassen beispielsweise X-Chromosom-gekoppelte Ichthyose, Psoriasis, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, epidermolytische Hyperkeratose und seborrhoische Dermatitis.

These Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln are typically characterized by epidermal cell proliferation or incomplete cell differentiation, and include, for example, X-chromosome-linked ichthyosis, psoriasis, atopic dermatitis, allergic contact dermatitis, epidermolytic hyperkeratosis, and seborrheic dermatitis.

Beispielsweise ist die Epidermodysplasie eine Form einer fehlerhaften Entwicklung der Epidermis. For example, epidermodysplasia http://newohioreview.com/blog/thrombophlebitis-der-unteren-gliedmassen-in-moskau-behandelten.php a form of faulty development of the epidermis.

Ein weiteres Beispiel ist die "Epidermolyse", die einen losen Zustand der Epidermis mit Bildung von Hautblasen Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Bullae, entweder spontan oder an der Stelle des Traumas, betrifft. Another example is "epidermolysis", which refers to a loose state of the epidermis with formation of blisters and Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln either spontaneously or at the site of trauma.

As used herein, the term "psoriasis" refers to a hyperproliferative skin disorder which changes the regulatory mechanism of the skin. Insbesondere werden Läsionen gebildet, die primäre und sekundäre Veränderungen in der epidermalen Proliferation, entzündliche Reaktionen der Haut und eine Expression von regulatorischen Molekülen wie Lymphokinen und Entzündungsfaktoren umfassen. In particular, lesions are formed, consisting of primary and secondary alterations in epidermal proliferation, inflammatory responses of the skin, and an expression of regulatory molecules such as lymphokines and inflammatory factors.

Die psoriatische Haut ist morphologisch durch einen erhöhten Umsatz von epidermalen Zellen, verdickter Epidermis, abnormer Keratinisierung, entzündlichen Zellinfiltraten in die Dermis-Schicht und durch learn more here Leukocyten-Infiltration in die Epidermisschicht, die zu einem erhöhten basalen Zellcyclus führt, gekennzeichnet.

Psoriatic skin is morphologically characterized by an increased turnover of epidermal cells, thickened epidermis, abnormal keratinization, inflammatory cell infiltrates into the dermis layer and polymorphonuclear leukocyte infiltration by the epidermal layer in which leads to an increased basal cell cycle. Zusätzlich sind hyperkeratotische und parakeratotische Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln article source. Additionally, hyperkeratotic and parakeratotic cells are present.

The term "skin" refers to the outer protective covering of the body, consisting of the corium and the epidermis, and is understood to include sweat and sebaceous glands, as well as hair follicle structures. In der vorliegenden Anmeldung kann das Adjektiv "kutanös" verwendet werden und sollte so verstanden werden, dass es sich allgemein auf Attribute der Haut, entsprechend dem Zusammenhang, in dem sie verwendet werden, bezieht.

In the present application, the adjective "kutanös" may be used and should be understood as meaning that it generally to attributes of the skin, according to the context in which they are used, applies. The term "Smoothened gain-of-function" refers to an aberrant modification or mutation of a Smo gene, or an increased expression level of the gene leads to a phenotype corresponding to the contacting a cell with a hedgehog protein, such as aberrant activation of a hedgehog pathway.

Obwohl die Festlegung auf eine bestimmte Theorie nicht gewünscht ist, wird festgestellt, dass Ptc nicht direkt in die Zelle signalisieren kann, sondern bei der Hedgehog-Signalisierung statt dessen mit Smoothened, einem anderen Membran-gebundenen Protein, das stromabwärts von Ptc lokalisiert ist, wechselwirkt Marigo et al.

Although the commitment to a particular theory is not desired, it is determined that Ptc may not signal directly into the cell, but in the Hedgehog signaling instead with smoothened, another membrane-bound protein that is located downstream of Ptc interacts Marigo et al, Nature Das Gen Smo ist ein Segment-Polaritätsgen, das zur korrekten Musterung eines jeden Segments in Drosophila erforderlich ist Alcedo et al.

The gene smo is a segment-Polaritätsgen, which is required for the correct patterning of every segment in Drosophila Alcedo et al, Cell.

Menschliche Homologe von Smo wurden bereits identifiziert. Human homologues of Smo have already been identified. Siehe beispielsweise Stone et al. See, eg, Stone et al. Das Smoothened-Gen codiert ein integrales Membranprotein mit den Merkmalen von heterotrimeren G-Protein-gekoppelten Rezeptoren; The smoothened gene encodes an integral membrane protein with characteristics of heterotrimeric G-protein-coupled receptors; dh 7 Transmembranregionen.

Dieses Protein zeigt Homologie mit dem Drosophila-Frizzled Fz -Protein, einem Glied des Wingless-Weges. This protein shows homology to the Drosophila Frizzled Fz protein, a member of the Wingless pathway.

Es wurde ursprünglich davon ausgegangen, dass Smo einen Rezeptor des Hh-Signals codiert. It was originally assumed that Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln encodes a receptor of the Hh signal. Dieser Vorschlag wurde allerdings später widerlegt, da bewiesen wurde, dass Ptc der Hh-Rezeptor ist.

This proposal, however, was subsequently disproved, as has been proved that Ptc is the Hh receptor. Zellen, die Smo exprimieren, vermögen Hh nicht zu binden, was belegt, dass Smo nicht direkt mit Hh wechselwirkt Nusse, Nature — Cells expressing Smo, Hh are unable to bind, which shows that Smo not directly interacts with Hh nuts, Nature Stattdessen wird angenommen, dass das Binden von Sonic Hedgehog SHH an seinen Rezeptor, PtcH, die normale Hemmung von Smoothened Smoeinem siebenspännigen Transmembranprotein, durch PtcH verhindert.

Instead, it is believed that the binding of Sonic hedgehog SHH to its receptor, PTCH, the normal inhibition of Smoothened Smoa transmembrane protein siebenspännigen prevented by PTCH. It has recently been reported that the activation of Smoothened mutations in sporadic basal cell carcinoma, Xie et al. As used herein, refers to "transformed cells" refers to cells that have spontaneously converted to a state of full growth, ie they have acquired the ability to grow over an infinite number of divisions in culture.

Here, the term "aliphatic group" refers to a straight, branched or cyclic aliphatic hydrocarbon group and includes saturated and unsaturated aliphatic radicals, such as an alkyl group, an alkenyl and alkynyl. The terms "alkenyl" and "alkynyl" refer to unsaturated aliphatic groups analogous in length and possible substitution to the alkyls described above, but which contain at least one double or triple bond.

The terms "alkoxyl" or "alkoxy" as used herein, refers to an alkyl radical as defined above, having an oxygen radical attached thereto. Repräsentative Alkoxylreste umfassen Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, tert-Butoxy und dergleichen. Representative alkoxyl Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln include methoxy, ethoxy, propyloxy, tert-butoxy and the like. Ein "Ether" bedeutet zwei über ein Sauerstoffatom kovalent gebundene Kohlenwasserstoffreste.

A "ether" means two via an oxygen atom covalently bonded hydrocarbon radicals. Demnach ist der Substituent eines Alkylrestes, der dieses Alkyl zu einem Ether macht, ein Alkoxylrest oder entspricht einem Alkoxylrest, wie er durch eines von -O-Alkyl, -O-Alkenyl, -O-Alkinyl, -O- CH 2 m -R 8 dargestellt werden kann, wobei m und R 8 vorstehend beschrieben sind. Accordingly, the substituent of an alkyl group, making this to form an ether alkyl, an alkoxyl radical or represents an alkoxyl group as represented by one of -O-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkynyl, -O- CH 2 m may be -R 8, where m and R 8 are described above.

The term "alkyl" refers to the radical of saturated aliphatic groups, including straight-chain alkyl groups, branched alkyl groups, cycloalkyl alicyclic radicals, alkyl-substituted cycloalkyl groups, and cycloalkyl-substituted alkyl radicals. Bei den bevorzugten Ausführungsformen weist ein geradkettiger oder verzweigter Taub Bein Krampfadern 30 oder weniger Kohlenstoffatome in seiner Hauptkette zB, C 1 -C 30 für gerade Ketten, C 3 -C 30 verzweigte Ketten und mehr bevorzugt 20 oder weniger auf.

In the preferred embodiments, a straight or branched alkyl of 30 or fewer carbon atoms in its backbone eg, C 1 -C 30 for straight chains, C 3 -C 30 branched chainsand more preferably 20 http://newohioreview.com/blog/gras-oder-gebuehren-fuer-krampfadern.php less. Likewise, preferred cycloalkyl residues carbon atoms in their ring structure, and more Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln have 5, 6 or 7 carbon atoms in the ring structure.

Furthermore, the term "alkyl" or "lower"as used in the specification, examples, and claims both "unsubstituted alkyl" and "substituted alkyl" Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln, of which the latter refer to alkyl moieties having substituents, replace a hydrogen Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln at one or more carbons of Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln hydrocarbon backbone.

Such substituents can include, for example, a halogen atom, a hydroxyl, carbonyl such as a carboxyl, an alkoxycarbonyl, a formyl or an acyl groupthiocarbonyl such as a thioester, a thioacetate, or a Thioformiatgruppealkoxyl, phosphoryl, phosphate, phosphonate, phosphinate, amino, amido, было anesthetizing Salbe venöser Ulzera всей, imine, cyano, nitro, azido, sulfhydryl, alkylthio, sulfate, sulfonate, sulfamoyl, sulfonamidesulfonyl, heterocyclyl, aralkyl, or Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln aromatic or heteroaromatic group include.

Für die Fachwelt ist es selbstverständlich, dass die Substituenten-Einheiten an der Kohlenwasserstoffkette gegebenenfalls selbst substituiert sein können. For the experts, it is understood that the substituents units in the hydrocarbon chain may optionally be substituted themselves.

For example, phosphoryl including phosphonate and phosphinatesulfonyl including sulfate, sulfonamido, sulfamoyl and sulfonateand silyl groups and ether, alkylthio, carbonyl the substituents of a substituted alkyl group substituted and unsubstituted forms of amino, azido, imino, amido including ketones, aldehydes, carboxylates, and esters-CF 3, -CN and the like. Beispielhafte substituierte Alkylreste sind nachstehend beschrieben. Exemplary substituted alkyl groups are described below.

Cycloalkylreste können weiterhin mit Alkylresten, Alkenylresten, Alkoxyresten, Alkylthioresten, Aminoalkylresten, Carbonyl-substituierten Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln, -CF 3-CN und dergleichen substituiert sein. Cycloalkyl radicals may be further Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln with alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylthio, aminoalkyl, carbonyl-substituted alkyls, -CF3, -CN and the like.

When the number of carbon atoms is otherwise specified, "lower alkyl", as used herein, an alkyl group, as defined above, but having from 1 to 10 carbon atoms, more preferably having 1 to 6 carbon atoms in its backbone structure. Ebenso weisen "Niederalkenyl" und "Niederalkinyl" ähnliche Kettenlängen auf. Also have "lower" and "lower" in a similar chain lengths.

In der Anmeldung sind die bevorzugten Alkylreste Niederalkylreste. In the application, the preferred alkyl, lower alkyl groups. Bei den bevorzugten Ausführungsformen ist ein hier als Alkylrest bezeichneter Substituent ein Niederalkylrest. In the preferred embodiments, a substituent designated herein as alkyl is a lower alkyl. The term "alkylthio" refers to an alkyl radical as defined above, having a sulfur atom attached thereto.

Bei den bevorzugten Ausführungsformen ist die "Alkylthio"-Einheit durch einen der Reste -S-Alkyl, -S-Alkenyl, -S-Alkinyl und -S- CH 2 mR 8 dargestellt, wobei m und R 8 wie vorstehend definiert sind. In the preferred embodiments, the "alkylthio" moiety by one of the radicals -S-alkyl, -S-alkenyl, -S-alkynyl, and -S- CH 2 m is 8, where m and R 8 are as defined aboveRepräsentative Alkylthioreste umfassen Methylthio, Ethylthio und dergleichen.

Representative alkylthio groups include methylthio, ethylthio and the like. R 8 represents an aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, a heterocycle or a Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln, and visit web page is 0 or an integer in the range Bei den bevorzugten Ausfülrungsformen kann nur eines von R 9 oder R 10 eine Carbonylgruppe sein, zB bilden R 9R 10 und das Stickstoffatom zusammen kein Imid.

In the preferred Ausfülrungsformen only one of R 9 Schwangerschaft in der Thrombophlebitis R 10 may be a carbonyl group, for example, form R 9, R 10 and the nitrogen atom together not form an imide. Bei noch mehr bevorzugten Ausführungsformen stellen R 9 und R 10 und gegebenenfalls R' 10 jeweils unabhängig ein Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl oder - CH 2 m -R 8 dar.

In still more preferred embodiments, R 9 and R http://newohioreview.com/blog/zedern-barrel-von-krampfadern.php represent and optionally R '10 each independently represent a hydrogen, an alkyl, an alkenyl or - CH 2 m click to see more 8 represents.

Somit bedeutet der Begriff "Alkylamin", wie hier verwendet, eine Amingruppe, wie vorstehend definiert, mit einem daran gebundenen substituierten Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln unsubstituierten Alkylrest, dh mindestens einer von R 9 und R 10 ist ein Alkylrest. Thus, the term "alkylamine" as used herein means an amine group, as defined above, with a substituted or unsubstituted alkyl attached thereto, ie, at least one of R 9 and R 10 is an alkyl group.

Preferred embodiments of the amide include imides which may be unstable, not one. The term "aralkyl" as used herein refers to an alkyl group substituted with an aryl group eg, an aromatic or heteroaromatic group.

The term "aryl" as used herein includes 5- 6- and 7-membered aromatic Einringreste which may include 0 to 4 heteroatoms, for example benzene, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, triazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine and pyrimidine, and the like. Diejenigen Arylreste mit Heteroatomen in der Ringstruktur können auch als "Arylheterocyclen" oder "Heteroaromaten" bezeichnet werden.

Those aryl groups having heteroatoms in the ring structure may also be referred to as "aryl heterocycles" or "heteroaromatics". Der aromatische Ring kann an einer oder mehreren Ringpositionen mit solchen Substituenten substituiert sein, wie vorstehend beschrieben, beispielsweise Halogen, Azid, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxyl, Alkoxyl, Amino, Nitro, Sulfhydryl, Imino, Amido, Phosphat, Phosphonat, Phosphinat, Carbonyl, Carboxyl, Silyl, Ether, Alkylthio, Sulfonyl, Sulfonamido, Keton, Aldehyd, Ester, Heterocyclyl, aromatische oder heteroaromatische Reste, -CF 3-CN oder dergleichen.

The aromatic ring can be substituted at one or more ring positions with such substituents as described above, for example, halogen, azide, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, alkoxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, phosphate, phosphonate, phosphinate, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamido, ketone, aldehyde, ester, heterocyclyl, aromatic or heteroaromatic moieties, -CF3, -CN or the like.

The term "carbocycle", as used herein, refers to an aromatic or non-aromatic ring in which each atom of the ring is a carbon atom.

Wo X ein Sauerstoffatom ist und R 11 oder R' 11 kein Wasserstoffatom Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln, stellt die Formel einen "Ester" dar.

Wo X ein Sauerstoffatom ist und R 11 wie vorstehend definiert ist, wird die Einheit hier als Carboxylgruppe bezeichnet, und insbesondere wo R 11 ein Wasserstoffatom ist, stellt die Formel eine "Carboxylsäure" dar. Wo X ein Sauerstoffatom ist und R' 11 ein Wasserstoffatom ist, stellt die Formel ein "Formiat" dar. Im Allgemeinen stellt, wo das Sauerstoffatom der obigen Formel durch ein Schwefelatom ersetzt ist, die Formel eine "Thiocarbonyl"-Gruppe dar.

Wo X ein Schwefelatom ist und R 11 oder R' 11 kein Wasserstoffatom ist, stellt die Formel einen "Thioester" dar. Wo X ein Schwefelatom ist und R 11 ein Wasserstoffatom ist, stellt die Formel eine "Thiocarbonsäure" dar. Wo X ein Schwefelatom ist und R' 11 ein Wasserstoffatom ist, stellt die Formel ein "Thiolformiat" dar. Wo andererseits X eine Bindung ist und R 11 kein Wasserstoffatom ist, stellt die obige Formel eine "Keton"-Gruppe dar.

Wo X eine Bindung ist und R 11 ein Wasserstoffatom ist, stellt die obige Formel eine "Aldehyd"-Gruppe dar. Where X is an oxygen atom and R 11 or R '11 is not a hydrogen atom, the formula represents an "ester" is. Where X is an oxygen atom and R 11 is as defined above, the unit is referred to herein as a carboxyl group, and particularly where R 11 is a hydrogen atom, the formula represents a "carboxylic acid" is.

Where X is an oxygen atom and R '11 is a hydrogen atom, the formula represents a "formate". In general, where the oxygen atom of the above formula is replaced by a sulfur atom is the formula a "thiocarbonyl" group represents. Where X is a sulfur atom and R 11 or R '11 is not a hydrogen atom, this web page formula represents a "thioester" is. Where X is a sulfur atom and R 11 is a hydrogen atom, is the formula is a "thiocarbonic" represents.

Where X is a sulfur atom and R '11 represents a hydrogen atom, the formula represents a "Thiolformiat" represents. Where the other hand, X is a bond and R 11 is a hydrogen atom, the above formula represents a "ketone "group represents.

Where X is a bond and R 11 is a hydrogen atom, the above formula represents a" represents aldehyde "group. The term "heteroatom" as used herein means an atom of any element other than a carbon or hydrogen atom. Bevorzugte Heteroatome sind Bor, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel und Selen. Preferred heteroatoms are boron, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur and selenium. The term "heterocyclyl" or "heterocyclic group" refers to 3- to membered ring structures, more preferably to include 3- to 7-membered rings, whose ring structures 1 to 4 heteroatoms.

Heterocyclen können auch Polycyclen sein. Heterocycles can also be polycyclic. Heterocyclylreste umfassen beispielsweise Thiophen, Thianthren, Furan, Pyran, Isobenzofuran, Chromen, Xanthen, Phenoxathiin, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Isothiazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol, Indol, Indazol, Purin, Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, Carbazol, Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Pyrimidin, Phenantrolin, Phenazin, Phenarsazin, Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln, Furazan, Phenoxazin, Pyrrolidin, Oxolan, Thiolan, Oxazol, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Lactone, Lactame wie Azetidinone und Pyrrolidinone, Sultame, Sultone und dergleichen.

Heterocyclyl groups include, for example, thiophene, thianthrene, furan, pyran, isobenzofuran, chromene, xanthene, phenoxathiin, pyrrole, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine, isoindole, indole, indazole, purine, quinolizine, isoquinolinequinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, carbazole, carboline, phenanthridine, acridine, pyrimidine, phenanthroline, phenazine, phenarsazine, phenothiazine, furazan, phenoxazine, pyrrolidine, oxolane, thiolane, oxazole, piperidine, piperazine, morpholinelactones, lactams such as azetidinones and pyrrolidinones, sultams, sulfones, and the like.

Der heterocyclische Ring kann an einer oder mehreren Positionen mit solchen Substituenten, wie vorstehend beschrieben, beispielsweise Halogen, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxyl, Amino, Nitro, Sulfhydryl, Imino, Amido, Phosphat, Phosphonat, Phosphinat, Carbonyl, Carboxyl, Silyl, Ether, Alkylthio, Sulfonyl, Keton, Aldehyd, Ester, einem Heterocyclus, Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln aromatischen oder heteroaromatischen Rest, -CF 3-CN oder dergleichen, substituiert sein.

The heterocyclic ring may, at one or more positions with such substituents as described above, for example, halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, phosphate, phosphonate, phosphinate, carbonyl be carboxyl, Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln, ether, alkylthio, sulfonyl, ketone, aldehyde, ester, a heterocycle, an aromatic or heteroaromatic moiety, -CF3, -CN, or the like substituted.

Wenn Varizen Genitalien schwanger Substitution beispielsweise eines Alkylrests verwendet, kann die Phosphorylgruppe des Phosphorylalkylrestes durch die allgemeine Formel If used as a substitute for example, an alkyl group, the phosphoryl group of Phosphorylalkylrestes may by general formula dargestellt werden, wobei Q 1 S oder O darstellt und R 46 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder einen Arylrest darstellt, Q 2 O, S oder N darstellt.

Wenn Q 1 ein S-Atom ist, ist die Phosphoryleinheit ein "Phosphorothioat". When Q 1 is an S atom, which Phosphoryleinheit is a "phosphorothioate". Ringe, die über nicht nebeneinander liegende Atome verknüpft sind, werden als "verbrückte" Ringe bezeichnet. Rings, which are linked through non-adjacent atoms are termed "bridged" rings.

Die Ringe des Polycyclus können Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln mit solchen Substituenten, wie vorstehend beschrieben, wie beispielsweise Halogen, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Hydroxyl, Amino, Nitro, Sulfhydryl, Imino, Amido, Phosphat, Phosphonat, Phosphinat, Carbonyl, Carboxyl, Silyl, Ether, Alkylthio, Sulfonyl, Keton, Aldehyd, Ester, einem Heterocyclylrest, einem aromatischen oder heteroaromatischen Rest, -CF 3-CN oder dergleichen substituiert sein.

The rings of the polycycle can each with such substituents as described above, as for example, halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amido, phosphate, phosphonate, phosphinate, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, ketone, aldehyde, ester, a heterocyclyl, an aromatic or heteroaromatic moiety, -CF3, -CN, or the like may be substituted.

The term "protecting group" as used herein means temporary substituents which protect a potentially reactive functional group from undesired chemical transformations. Beispiele für solche Schutzgruppen umfassen Ester von Carbonsäuren, Silylether von Alkoholen und Acetale und Ketale von Aldehyden bzw. Examples of such protecting groups include esters of carboxylic acids, silyl ethers of alcohols and acetals and ketals of aldehydes and ketones, respectively.

Das Gebiet der Schutzgruppenchemie wurde in einer Übersicht beschrieben Greene, TW; Wuts, PGM Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe; Wiley: New York, The field of protecting group chemistry has been described in an overview Greene, TW; Wuts, PGM Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, Wiley: New York, A "selenoalkyl" refers to an alkyl group having an attached substituted seleno. Beispielhafte "Selenoether", die am Alkylrest substituiert sein können, sind aus einem von -Se-Alkyl, -Se-Alkenyl, -Se-Alkinyl und -Se- CH 2 m -R 8wobei m und R 8 wie vorstehend definiert sind, ausgewählt.

Exemplary "selenoethers" which may be substituted on the alkyl, are from one of -Se-alkyl, -Se-alkenyl, Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln, and -Se- CH 2 m -R 8, where m and R 8 are as above are defined selected.

As used herein, the term "substituted" include all permissible substituents of organic compounds. Im weiten Sinn umfassen die zulässigen Substituenten acyclische und cyclische, verzweigte und unverzweigte, carbocyclische und heterocyclische, aromatische und nicht aromatische Substituenten von organischen Verbindungen.

In a broad sense, the permissible substituents include acyclic and cyclic, branched and unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and nonaromatic substituents of organic compounds. Erläuternde Substituenten umfassen beispielsweise diejenigen, die hier zuvor beschrieben sind. Illustrative substituents include, for example, those previously described herein. Die zulässigen Substituenten können für die entsprechenden organischen Verbindungen ein oder mehrere und gleich oder verschieden sein.

The permissible substituents may be plural and the same or different one or for the respective organic compounds. Die Erfindung soll durch die für organische Verbindungen zulässigen Substituenten keinesfalls eingeschränkt sein. The invention is by no means be limited by the permissible substituents of organic compounds. Of course, includes "substitution" or "substituted with" the included proviso that such substitution is the allowable valence of the substituted atom and the substituent, and in that the substitution results in a stable compound, such as, any spontaneous conversion as rearrangement, cyclization, elimination etc.

Analogous substitutions can be made to alkenyl and alkynyl groups, for example, Aminoalkenyl- Aminoalkinyl- Amidoalkenyl- Amidoalkinyl- Iminoalkenyl- Iminoalkinyl- Thioalkenyl- Thioalkinyl- to produce carbonyl-substituted alkenyl or alkynyl. As used herein, the definition of each term, eg alkyl, m, n, etc. The terms triflyl, tosyl, mesyl and nonaflyl are known in the art and refer to trifluoromethanesulfonyl, p-toluenesulfonyl, methanesulfonyl or nonafluorobutanesulfonyl groups.

Die Begriffe Triflat, Tosylat, Mesylat und Nonaflat sind aus der Technik bekannt und beziehen sich auf funktionelle Trifluormethansulfonatester- p- Toluolsulfonatester- Methansulfonatester- und Nonafluorbutansulfonatester-Gruppen bzw. Moleküle, die diese Gruppen enthalten. The terms triflate, tosylate, mesylate, and nonaflate are known in the art and refer to functional Trifluormethansulfonatester- p- Toluolsulfonatester- Methansulfonatester- and Nonafluorbutansulfonatester groups or molecules containing those groups.

Eine umfassendere Liste der Abkürzungen, die von organischen Chemikern verwendet wird, erscheint in der ersten Ausgabe des jeweiligen Bandes von Journal of Organic Chemistry; The abbreviations Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms represent methyl, ethyl, phenyl, trifluoromethanesulfonyl, nonafluorobutanesulfonyl, p-toluenesulfonyl or methanesulfonyl. A more comprehensive list of the abbreviations used by organic chemists appears in the first edition of the corresponding band of the Journal of Organic Chemistry; diese Liste ist typischerweise tabellarisch dargestellt und hat den Titel Standard List of Abbreviations.

Die Abkürzungen, die in der Liste enthalten sind, und sämtliche von organischen Chemikern verwendeten Abkürzungen sind hier durch Bezugnahme eingeschlossen. The abbreviations contained in the list, and all abbreviations used by organic chemists are incorporated herein by reference.

Certain compounds of the invention may exist in particular geometric or stereoisomeric forms. The present invention contemplates all such compounds, including cis- and trans-isomers, R- and S-enantiomers, diastereomers, D -isomers, L -isomers, the racemic mixtures thereof and other mixtures thereof, as in the scope of the invention falling.

Zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome können in einem Substituenten wie einem Alkylrest vorhanden sein. Additional asymmetric carbon atoms may be present in a substituent such as an alkyl group. Alle derartigen Isomere sowie Gemische davon sollen in der Erfindung Leinöl für Krampfadern sein.

Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln such isomers as well as mixtures thereof are intended to be included in the invention. For example, when a particular enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be represented by clay Varizen zu behandeln synthesis or by derivatization with a chiral auxiliary, where the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary residue is cleaved to provide the pure desired enantiomers.

Alternatively, if the molecule contains a basic functional group such as amino or an acidic functional Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln such Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln carboxyl, diastereomeric salts may be with an appropriate optically active acid or base can be formed and subsequently the diastereomers thus formed by Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln crystallization or chromatographic in the art means well known dissolved and then the pure enantiomers are obtained.

The considered equivalents of the compounds described above include compounds which otherwise correspond thereto, and which have the same general properties thereof eg, the ability to inhibit the hedgehog signalingwherein one or more simple variations of substituents are made that the efficacy compound is not affected. In general, compounds of the invention may be prepared by the reaction schemes described in the general method, for example as described below, or by modifications thereof, using readily available starting materials, reagents here Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln synthesis procedures.

Bei diesen Reaktionen ist es auch möglich, Varianten einzusetzen, die selbst bekannt sind, die allerdings hier nicht erwähnt sind. In these reactions, it is also possible to use variants which are themselves known, Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln these are not mentioned here. For the purposes of the invention, the chemical elements according to the Periodic Table ob es Bad ein nehmen ist, möglich Thrombophlebitis in the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th ed to be.

Also for purposes of the invention, it is assumed that the term "hydrocarbon" includes all permissible compounds having at least one hydrogen and one carbon atom. Im weiten Sinne umfassen die zulässigen Kohlenwasserstoffatome acyclische und cyclische, verzweigte und unverzweigte, carbocyclische und heterocyclische, aromatische und nicht aromatische organische Verbindungen, die substituiert oder unsubstituiert sein können.

In a broad aspect, the permissible hydrocarbon atoms include acyclic and cyclic, branched and unbranched, Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln ICD-10 Krampferkrankung heterocyclic, aromatic and nonaromatic organic compounds which can be substituted or unsubstituted.

As described below in detail in below, it is assumed that the subject methods using a variety of different small molecules can be carried out which can be easily identified, for example, by such drug screening assays as described herein. Beispielsweise umfassen Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln bei den betreffenden Verfahren geeigneten Verbindungen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel II dargestellt werden Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln For example, the suitable subject compounds in the methods compounds which can be represented by the general formula II Formel II wobei, sofern Valenz und Stabilität es zulassen, Formula II wherein, if valence and stability permit, R 1 und R 2 unabhängig bei jedem Vorkommen H, Niederalkyl, - CH 2 n Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln z.

N -aryl or - CH 2 for example, substituted or unsubstituted. CH 2 n -aryl, - CH 2. Substituted or unsubstituted, for example n -heteroaryl or two R 8 zusammengenommen einen 4-bis 8-gliedrigen Ring bilden können, z. W einen substituierten oder unsubstituierten Benzo- oder Pyridoring bedeutet, der an den Pyrimidonring kondensiert ist; W represents a substituted or unsubstituted benzo or pyrido ring radical which is fused to the pyrimidone ring; p unabhängig bei jedem Vorkommen eine ganze Zahl von 0 bis 10 bedeutet, vorzugsweise von 0 bis 3 bedeutet; p independently at each occurrence an integer from 0 to 10, preferably from 0 to 3; und and n einzeln bei jedem Vorkommen eine ganze Zahl von 0 bis 10 bedeutet, vorzugsweise von 0 bis 5 bedeutet; n, individually for each occurrence, an integer from 0 to 10, preferably from 0 to 5; Bei den Ausführungsformen, wobei Y 1 und Z 1 abwesend sind und X 1 ein Pyrimidon umfasst, können die Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind, durch die allgemeine Formel II dargestellt werden: In the embodiments, wherein Y 1 and Z 1 are absent and X 1 comprises a pyrimidone, the compounds that are useful in the present invention by the general formula II are represented: Formel II Formula II wobei, sofern Valenz und Stabilität es zulassen, which, if valence and stability permit, R 1 und R 2 unabhängig Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln jedem Vorkommen H, Niederalkyl, Aryl z.

R 1 and R 2 independently at each occurrence H, lower alkyl, aryl, substituted or just click for source, for example, eg.

L unabhängig bei jedem Vorkommen abwesend ist oder - CH 2 n -Alkyl, -Alkenyl- -Alkinyl- - CH 2 n -Alkenyl- - CH 2 n -Alkinyl- - CH 2 n O CH 2 p - - CH 2 n NR 2 CH 2 p - - CH 2 n S CH 2 p - - CH 2 n -Alkettyl CH 2 p - - CH 2 n -Alkinyl CH 2 p - -O CH 2 n - -NR 2 CH 2 n - oder -S CH 2 n - bedeutet, das gegebenenfalls mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus H, substituiertem oder unsubstituiertem Niederalkyl, Alkenyl oder Alkinyl, Cycloalkylalkyl z.

CH 2 n cycloalkyl eg. CH 2 substituted or unsubstituted n Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln eg. R 8, independently for each occurrence H, lower alkyl, aryl, aralkyl substituted or unsubstituted, for example, for example. CH 2 n -aryl. Or heteroaryl eg B substituted or unsubstitutedor heteroaralkyl substituted or unsubstituted, for example, for example.

Bei bestimmten Ausführungsformen, wobei LR 1 einen substituierten Aryl- oder Heteroarylrest darstellt, ist R 1 vorzugsweise nicht mit einer Isopropoxy Me 2 CHO- -Gruppe substituiert.

In certain embodiments, R 1 represents a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl, for example, a phenyl ring, a pyridine ring, etc. In certain embodiments, wherein LR 1 represents a substituted aryl or heteroaryl radical, R 1 is preferably not with an isopropoxy substituted group - Me 2 - CHO.

Bei bestimmten Ausführungsformen, wobei -LR 1 einen substituierten Aryl- oder Heteroarylrest darstellt, ist R 1 vorzugsweise nicht mit einer Ethergruppe substituiert. In certain embodiments, wherein -LR 1 represents a substituted aryl or heteroaryl radical, R 1 is preferably not substituted with an ether group. In certain embodiments, the in Krampfadern Behandlungsgruppen on R 1 for example, other than hydrogen are selected from halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, hydroxyl, unbranched alkyl-O-silyloxy, amino, nitro, thiol, amino, imino, amido, phosphoryl, phosphonate, phosphine, carbonyl, carboxyl, carboxamide, anhydride, silyl, thioether, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfoxide, selenoether, ketone, aldehyde, ester or - CH 2 m -R eighth Bei bestimmten Ausführungsformen sind die Nichtwasserstoff-Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Nitro, Thiol, Imino, Amino, Carbonyl, Carboxyl, Anhydrid, Thioether, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln, Aldehyd und Ester.

In certain embodiments, the non-hydrogen substituents are selected from halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, nitro, thiol, imino, amino, carbonyl, carboxyl, anhydride, thioether, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, ketone, aldehyde, and ester. Bei bestimmten Ausführungsformen sind die Nichtwasserstoff-Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Nitro, Amido, Carboxyl, Anhydrid, Alkylsulfonyl, Keton, Aldehyd und Ester. In certain embodiments, the non-hydrogen substituents are selected from halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, amido, carboxyl, anhydride, alkylsulfonyl, ketone, aldehyde, and ester.

Bei bestimmten solchen Ausführungsformen ist mindestens eines von Z und X anwesend. In certain such embodiments, at least one of X and Z is present.

In certain related embodiments provide XYZ taken together form a urea NC O N or an amide NC O or C O N are. In certain embodiments, X represents a diazacarbocycle such as a piperazine, for example, substituted or unsubstituted, is. In certain embodiments, R 8 is H, lower alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, aryl or heteroaryl, for an Krampfadern Bewertungen Beinen von Creme den, H or lower alkyl, represents.

In certain embodiments, X is -NH. In certain embodiments, -LX- - unbranched lower alkyl -NH- such as -CH 2 -NH- -CH 2 CH 2 -NH- etc. In certain embodiments, the subject antagonists can be selected on the basis of their selectivity for the hedgehog pathway.

Die Selektivität kann für den Hedgehog-Weg gegenüber anderen Wegen oder für die Selektivität zwischen bestimmten Hedgehog-Wegen, zB Ptc-1, Ptc-2 etc. Selectivity can apply to the Hedgehog pathway over other routes or for selectivity between particular hedgehog pathways, eg, ptc-1, ptc-2, etc. In certain embodiments, the inhibitors in question inhibit the hedgehog mediated signal transduction with an ED 50 of 1 mM or less, more preferably 1 uM or less, and even more preferably of 1 nM or less.

In certain embodiments, the small molecule is chosen for use because it is more selective for one patched isoform over the next, for example, fold and more preferably at least or even fold more selective for one patched pathway ptc-1, ptc-2 over the other. In certain embodiments, a compound that is an antagonist of the hedgehog pathway, for selectively antagonizing the hedgehog activity over protein kinases other than PKA, such as PKC, chosen, for example, modulates the compound has the activity of the hedgehog pathway at least an order magnitude stronger than they modulates the activity Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln another protein kinase, preferably by at least two orders of magnitude more powerful, even more preferably at least three more orders of magnitude.

Thus, for example, a preferred inhibitor of the hedgehog pathway inhibit the hedgehog activity with a K i that is smaller by at least an order of magnitude than its K i for inhibition of PKC, preferably lower by at least two orders of magnitude, even more preferably by at least three orders of magnitude lower. Bei bestimmten Ausführungsformen ist K i für die PKA-Hemmung geringer als 10 nM, vorzugsweise geringer als 1 nM, noch mehr bevorzugt geringer als 0,1 nM.

In certain embodiments, K i for inhibition of the PKA less than 10 nM, preferably lower than 1 nM, even more preferably less than 0. Synthesis of the subject compounds In certain embodiments, the present invention relates to techniques and routes to the synthesis of the subject compounds, as described by formulas I-VIII.

For example, the present invention relates in certain embodiments to a method for the preparation of a subject compound as set forth in Scheme I. In certain embodiments, a subject compound may be prepared by providing a compound to E having a structure of formula XI and performing steps B. Bei bestimmten Ausführungsformen kann eine betreffende Verbindung durch Bereitstellen einer Verbindung mit einer Struktur der Formel XII und Durchführen der Schritte C bis E hergestellt werden.

In certain раскинулся Krampfadern Operation Forum первые, a subject compound may be prepared by providing a compound to E having a structure of formula XII and performing steps C.

Bei bestimmten Ausführungsformen kann eine betreffende Verbindung durch Bereitstellen einer Verbindung mit einer Struktur der Formel XIII und Durchführen der Schritte D bis E hergestellt werden. In certain embodiments, a subject compound may be prepared by providing a compound to E having a structure of formula XIII and performing steps D.

Bei bestimmten Ausführungsformen kann eine betreffende Verbindung durch Bereitstellen einer Verbindung mit einer Struktur der Formel XIV und Durchführen von Schritt E hergestellt werden. In certain embodiments, a subject compound may be prepared by providing a compound having a structure of formula XIV and performing step E. Bei bestimmten Ausführungsformen kann die Reaktion unter Verwendung des Anhydrids als Lösungsmittel durchgeführt werden, zB ist das Reaktionsgemisch im Wesentlichen frei von einem Lösungsmittel, das anders ist als das Anhydrid.

In certain embodiments, the reaction can be carried out using the anhydride as the solvent, for example, the reaction mixture is substantially free of a solvent that is different than the anhydride. Bei bestimmten Ausführungsformen ist Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln 10 für beide Vorkommen ein Niederalkylrest.

In certain embodiments, R 10 is a lower alkyl group for both occurrences. In certain embodiments, step B by treating a compound of formula XI with an amine in a non-polar solvent such as chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, toluene, benzene, ether, tetrahydrofuran or other non-polar solvent or a combination thereof and subsequently treating Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln product of this reaction with an ionic base, such as an alkali metal hydroxide or an alkoxide such as methoxide, ethoxide, etc.

In certain embodiments, step C using a halogen as the halogenating agent and in a reaction mixture including a carboxylic acid such as acetic acid or propionic acid, can be performed. Bei bestimmten Ausführungsformen kann dem Reaktionsgemisch eine milde Base wie ein Carbonsäuresalz zugesetzt werden, oder sie kann darin anwesend sein.

In certain embodiments, the reaction mixture can be added to a mild base, such as a carboxylic acid salt, or it may be present therein. In certain embodiments, step D are carried out by polar solvents, using a polar solvent such as water, ethanol, methanol, ethylene glycol, DMF or other polar solvent or any combination.

Bei bestimmten Ausführungsformen umfasst das polare Lösungsmittel einen Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, t-Butanol, sec-Butanol, Ethylenglycol und 1,3-Propandiol. In certain embodiments, the polar solvent comprises an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, sec-butanol, ethylene glycol and 1,3-propanediol. In certain embodiments, step Eby generating an acylating agent in situ, for example by reacting a carboxylic acid with an activating agent such as a carbodiimide for example, diisopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, 1- 3-dimethylaminopropyl ethylcarbodiimide, etc.

Eine breite Vielzahl von solchen Reagentien ist aus der organischen Synthesetechnik, insbesondere der Peptidkupplung, gut bekannt. Geschichte von tiefen Venenthrombosen Krankheit wide variety of such reagents is from the organic synthesis art, in particular of peptide coupling are well known.

Similarly, a primary amine with a phosgene equivalent such as carbonyldiimidazole, phosgene, triphosgene, diphosgene, etc. In certain embodiments, a subject compound may be prepared by providing a compound to E having a structure of formula XVI and performing steps B. Bei bestimmten Ausführungsformen kann eine betreffende Verbindung durch Bereitstellen einer Verbindung mit einer Struktur der Formel XVII und Durchführen der Schritte C bis E hergestellt werden.

In certain embodiments, a subject compound may be prepared Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln providing a compound to E having a structure of the formula XVII and performing steps C. Bei bestimmten Ausführungsformen kann eine betreffende Verbindung durch Bereitstellen einer Verbindung mit einer Struktur der Formel XVIII und Durchführen der Schritte D bis E hergestellt werden.

In Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln embodiments, a subject compound may be prepared by providing a compound to E having a structure of formula XVIII and performing steps D. Bei bestimmten Ausführungsformen kann eine betreffende Verbindung durch Bereitstellen einer Verbindung mit einer Struktur der Formel XIX und Durchführen von Schritt E hergestellt werden. In certain embodiments, a subject compound may be prepared by providing a compound having a structure of formula XIX and performing step E.

In certain embodiments, step B by treating a compound of formula XVI with an acid in the presence of water or with a hydroxide base such as for the hydrolysis or saponification of an esterby hydrogenolysis eg for removal of benzyl or allyl estersin be carried out the presence of a mild base eg for removal of a Fluorenylmethylestersby addition of a Lewis acid eg for removal of a Methoxymethylestersin the presence of a fluoride ion eg for removal of a 2-Silylethylesters or any other suitable means.

In certain embodiments, step C by activating the carboxyl group of the compound of formula XVII with an activating agent such as a carbodiimide for example, diisopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, 1- 3-dimethylaminopropyl ethylcarbodiimide, etc. In certain embodiments, step D by hydrogenolysis for Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln, for removing an Alloc or Cbz group using a base or a hydride reagent for example, for removing a trifluoroacetyl groupby using an acid such as trifluoroacetic acid eg, to remove a BOC несколько Taille Strümpfe für Krampfadern ничего or can be performed by any other any means suitable for the removal of protecting groups from the amine.

Beispielhafte Anwendungen des Verfahrens Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln der Zusammensetzungen IV. Der Hedgehog-Antagonist kann, gleich ob bezüglich Proliferation oder Differenzierung eines gegebenen Gewebes induktiv oder induktionshemmend ist, gegebenenfalls eine der vorstehend beschriebenen Präparationen sein.

The hedgehog antagonist can, whether with respect to proliferation or differentiation of a given tissue is inductive or inhibitory induction, possibly be one of the preparations described above. For example, the present method is applicable to cell culture techniques, where the cells, whether having from genetic or biochemical reasons a hedgehog gain-of-function phenotype. In vitro hat es sich erwiesen, dass neuronale Kultursysteme fundamentale und unerlässliche Werkzeuge zum Studium der neuralen Entwicklung sowie zur Identifizierung von neurotropen Faktoren wie Nervenwachstumsfaktor NGFziliare trophische Faktoren CNTF und der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor BDNF sind.

In vitro, it has been shown that neuronal culture systems fundamental and indispensable tools for studying neural development as well as for the identification of neurotrophic factors such as nerve growth factor NGFciliary trophic factors CNTF and a native of the Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln neurotrophic factor BDNF is.

Eine Anwendung des vorliegenden Verfahrens kann in Kulturen von neuronalen Stammzellen sein, wie bei der Verwendung von solchen Kulturen zur Erzeugung neuer Neuronen und Glia-Zellen.

An application of the present method may be in cultures of neuronal stem cells, such as in the use of such cultures for the Creme Krampfadern Schwangerschaft of new neurons and glia cells. Bei einer beispielhaften Ausführungsform kann das betreffende Verfahren zur Kultivierung Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln von sensorischen Neuronen oder alternativ von Motoneuronen verwendet werden.

In an exemplary embodiment, the subject method may alternatively be used for the cultivation of, for example, sensory neurons or motor neurons. Such neuronal cultures can be used as a convenient test systems as well as sources of implantable cells for therapeutic treatments. Im Allgemeinen wird ein Verfahren bereit gestellt, Diabetes, trophischen Geschwüren die Schritte der Isolierung von neuronalen Vorläuferzellen aus einem Tier, Aufrechterhaltung dieser Zellen in vitro oder in vivo, vorzugsweise in Gegenwart von Wachstumsfaktoren, und Regulierung der Differenzierung dieser Zellen zu bestimmten neuralen Phänotypen, zB Neuronen und Glia-Zellen, durch Kontakt der Zellen mit einem Hedgehog-Antagonisten umfasst.

In general, a method is provided comprising the steps of isolating neural progenitor cells from an animal, maintenance of these cells in vitro Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln in vivo, preferably in the presence of growth factors, and regulating the differentiation of these cells into particular neural phenotypes, including Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln and glia cells, comprising by contacting the cells with a hedgehog antagonist.

Of the precursor cells are thought to be under a tonic inhibitory influence which maintains the precursor in a suppressed state until their differentiation is required. However, recent techniques have been provided by the can proliferate these cells, and in contrast to neurons that terminally differentiated and therefore are not divisible, they can be produced in unlimited numbers and are suitable for transplantation into heterologous and autologous hosts with neurodegenerative diseases highly suitable[] [] "Vorläufer" bedeutet eine oligo- oder multipotente Stammzelle, die in der Lage ist, sich grenzenlos zu teilen und unter speziellen Bedingungen Tochterzellen produzieren kann, die sich terminal differenzieren, wie in Neuronen und Glia.

Die Zellen können zur Transplantation in einen heterologen oder autologen Wirt verwendet werden. The cells can be used for transplantation into a heterologous or autologous host.

Heterolog bedeutet ein Wirt, der anders ist als das Tier, aus dem die Vorläuferzellen ursprünglich stammten.

Heterologous means a host which is different from the animal from which the progenitor cells were originally derived. Autolog bedeutet der identische Wirt, aus dem die Zellen ursprünglich Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln. Autolog is the identical host from which the cells were originally derived.

The cells can be obtained from embryonic, post-natal, juvenile or adult neural tissue from any animal. Jedes beliebige Tier bedeutet jedes beliebige mehrzellige Tier, das Nervengewebe enthält.

Any animal means any multicellular animal which contains nervous tissue. Insbesondere ist ein Fisch, Reptil, Vogel, Amphibium oder ein Säuger und dergleichen gemeint. In particular, a fish, reptile, bird, amphibian or a mammal, and the like is intended. Die besonders bevorzugten Spender sind Säuger, insbesondere Mäuse und Menschen. The most preferred donors are mammals, especially mice and humans.

In the case of a heterologous donor animal, the animal may be euthanized, and the brain and specific areas of interest using a sterile process are removed. Die Hirnbereiche von besonderem Interesse umfassen jeden Bereich, aus dem die Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln erhalten werden können, die dazu dienen, die Funktion einem degenerierten Bereich des Wirtsgehirns zurückzubringen.

These regions include areas of the central nervous system CNSincluding the cerebral cortex, cerebellum, midbrain, brainstem, spinal cord and ventricular tissue, and areas of the peripheral nervous system PNSincluding Karotidkörper and adrenal medulla. Insbesondere umfassen diese Bereiche Regionen in den Basalganglien, vorzugsweise das Striatum, das aus Caudatum und Putamen besteht, oder verschiedene Zellgruppen wie Globus pallidus, subthalamischer Nucleus, Nucleus basalis, von dem festgestellt wurde, dass er in Patienten mit Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Krankheit degeneriert Name Schüsse Krampf, oder Substantia nigra pars compacta, von der festgestellt wurde, dass sie in Patienten mit Parkinson-Krankheit degeneriert ist.

In particular, these areas include regions in the basal ganglia, preferably the striatum which consists of the caudate and putamen, or various cell groups such as the globus pallidus, subthalamic nucleus, the nucleus basalis, it was found from the that it is degenerate in patients with Alzheimer's disease, or substantia nigra pars compacta, was determined by the that it is degenerate in patients with Parkinson's disease.

Human heterologous neural progenitor cells may be derived from fetal tissue obtained from a dial-abortion, or from a post-natal, juvenile or adult organ donor.

Autologes Nervengewebe kann aus einer Biopsie oder aus Patienten stammen, die sich einer Nervenoperation, wobei Nervengewebe entfernt wird, insbesondere einer Epilepsieoperation und insbesondere temporalen Lobektomien und Hippokampus-Ektomien unterziehen. Autologous nerve tissue may be derived from a biopsy or from patients who underwent nerve surgery, with nervous tissue is removed, especially epilepsy surgery and in particular temporal lobectomies and hippocampal Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln undergo.

The cells can be obtained from go here tissue by dissociation of individual cells from the connecting extracellular matrix of the tissue. The dissociation may be performed using a known method including treatment with enzymes such as trypsin, collagenase and the like, or using physical dissociation, such as with a blunt instrument or by mincing with a scalpel to allow outgrowth of specific cell types from a tissue obtained be.

Die Dissoziation von fetalen Zellen kann in einem Gewebekulturmedium durchgeführt werden, während ein bevorzugtes Medium zur Dissoziation von juvenilen und adulten Zellen künstliche Rückenmarkflüssigkeit aCSF ist. Dissociation of fetal cells can be carried out in a tissue culture medium, while a preferable medium for dissociation of juvenile and adult cells artificial cerebrospinal fluid aCSF is.

Reguläre aCSF Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln mM NaCl, 5 mM KCl, 1,3 mM MgCl 22 mM CaCl 226 mM NaHCO 3 und 10 mM D-Glucose. Regular aCSF contains mM NaCl, 5 mM KCl, 1. Dissociated cells can be placed into any known culture medium capable of supporting cell growth, including MEM, DMEM, RPMI, F and the like, which contains enrichments, that are required for cellular metabolism such as glutamine and other amino acids, vitamins, minerals, and suitable proteins such as transferrin and the like.

Das Medium kann auch Antibiotika zur Verhinderung einer Verunreinigung mit Hefe, Bakterien und Pilzen enthalten, wie Penicillin, Streptomycin, Gentamicin und dergleichen.

The medium may also contain antibiotics to prevent contamination with yeast, bacteria and fungi such as penicillin, streptomycin, gentamicin and the like. In einigen Fällen kann das Medium Serum aus Rindern, Pferden, Hühnern und dergleichen enthalten. In some cases, the medium may contain serum from cattle, horses, chickens and Krampfadern Tablette like.

Ein besonders bevorzugtes Medium für Zellen ist ein Gemisch von DMEM und F A particularly preferable medium for cells is a mixture of DMEM and Fth [] [] Die Kulturbedingungen sollten den physiologischen Bedingungen nahe kommen. The culture conditions should come close to physiological conditions. Der pH-Wert der Kulturmedien sollte nahe am physiologischen pH liegen, vorzugsweise zwischen pH 6 bis 8, mehr bevorzugt nahe an pH 7 liegen, insbesondere etwa pH 7,4 betragen.

The pH of the culture media should be close to the physiological pH, Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln between pHmore preferably be close to pH 7, more preferably about pH 7. The cells can be grown in suspension or on a fixed substrate, but proliferation of the precursor is preferably carried out in suspension to large numbers of cells by formation of "nerve beads" see for Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Reynolds et al Science.

In the case of multiplication or division of the suspension cells, the flasks are shaken well все Strümpfe für Krampfadern kaufen разу allowed the nerve beads in the bottom corner of the piston settle.

Sodann werden die Kügelchen in ein ml-Zentrifugenröhrchen Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln und bei niedriger Geschwindigkeit zentrifugiert. Next, the beads are transferred to a 50 ml centrifuge tube and source at low speed. Das Medium wird abgesaugt, die Zellen in einer kleinen Menge Medium mit Wachstumsfaktor resuspendiert, und die Zellen werden mechanisch dissoziiert und in getrennten Medium-Aliquoten resuspendiert.

The medium is aspirated, the cells resuspended in a small amount of medium with growth factor, and the cells mechanically dissociated and resuspended in separate aliquots of media. The cell suspensions are accumulated in the culture medium with a growth factor which allows for the proliferation of progenitor cells and seeded in a receiving vessel that is capable of the cells, as stated above, to maintain, preferably in culture or roller bottles. In the absence of substrate, cells lift from the bottom of the bottle and continue to proliferate in suspension forming a hollow sphere of undifferentiated cells.

Nach etwa 3 bis 10 Tagen in vitro werden die proliferierenden Cluster Nervenkügelchen alle 2 bis 7 Tage, insbesondere alle 2 bis 4 Tage, durch vorsichtiges Zentrifugieren und Resuspendieren in einem Medium, das Wachstumsfaktor enthält, gefüttert.

After about 3 to 10 days in vitro, Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln proliferating clusters nerve pills every 2 to 7 days, especially every 2 to 4 days, fed by gentle centrifugation and resuspension in medium containing growth factor.

After days in vitro, individual cells can be isolated using a pipette, in the nerves beads by physical dissociation of nerves beads with a blunt instrument, in particular by trituration of the nerve beads. Einzelne Zellen aus den dissoziierten Nervenkügelchen werden in Kulturmedium, das Wachstumsfaktoren enthält, suspendiert, und die Differenzierung der Zellen kann in Kultur durch Plattieren click at this page Resuspendieren der Zellen in Gegenwart eines Hedgehog-Antagonisten kontrolliert werden.

Single cells from the dissociated nervous beads are suspended in culture medium containing growth factors, and differentiation of cells may be in culture by plating or resuspending the cells are controlled in the presence of a hedgehog antagonist. In order to illustrate the further applications of the hedgehog antagonist in question further, it is noted that intracerebral grafting has Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln as an additional way of the central nervous system therapies.

Beispielsweise umfasst ein Weg der Wiederherstellung von beschädigten Hirngeweben die Transplantation von Zellen aus fetalen oder neonatalen Tieren in das Erwachsenengehirn Dunnett et al.

J Exp Biol ; und Freund et al. Fetale Neuronen aus einer Vielzahl von Gehirnregionen können erfolgreich in das erwachsene Gehirn eingepflanzt werden, und solche Transplantate können Verhaltensfehler Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln. Fetal neurons from a variety of brain regions can Chrysostomus Varizen successfully implanted into the adult brain, and such grafts can alleviate behavioral defects.

Beispielsweise kann eine Bewegungsstörung, die durch Läsionen der dopaminergen Projektionen zu den Basalganglien ausgelöst wurde, durch Transplantate von embryonalen dopaminergen Neuronen verhindert werden. For example, a movement disorder that is caused by lesions of dopaminergic projections to the basal ganglia can be prevented by grafts of embryonic dopaminergic neurons.

Komplexe kognitive Funktionen, die nach Läsionen des Neokortex beeinträchtigt sind, können durch Transplantate von embryonalen kortikalen Zellen ebenfalls teilweise wiederhergestellt werden. Complex cognitive functions that are impaired after lesions of the neocortex can also be partially restored by grafts of embryonic cortical cells.

Das betreffende Verfahren kann zur Regulierung des Wachstumszustands in Kultur verwendet werden, oder wo fetales Gewebe, insbesondere neuronale Stammzellen, verwendet wird, kann es zur Regulierung der Differenzierungsrate der Stammzellen eingesetzt wird. The subject method can be used to regulate the growth state in the culture, or where fetal tissue, especially neuronal stem cells, is used, it can be used to regulate the rate of differentiation of the stem cells.

Stem cells, which are useful in the present invention are generally Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln. Beispielsweise wurden bereits neuronale Crista-Zellen identifiziert, von denen einige multipotent sind und wahrscheinlich nicht determinierte neuronale Crista-Zellen darstellen und andere nur einen Zelltyp wie sensorische Neuronen erzeugen können und wahrscheinlich determinierte Vorläuferzellen darstellen. For example, neural crest cells have been identified, some of which are multipotent and likely Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln undetermined neural crest cells, and others can produce only one cell type such as sensory neurons, and likely represent committed progenitor cells.

Die Rolle der Hedgehog-Antagonisten, die bei dem vorliegenden Verfahren eingesetzt werden, um solche Stammzellen Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln kultivieren, kann darin bestehen, die Differenzierung des nicht determinierten Vorläufers zu regulieren oder die weitere Restriktion des Entwicklungsschicksals einer determinierten Vorläuferzelle zu einer terminal differenzierten Nervenzelle zu werden, zu regulieren.

The role of hedgehog antagonists, which are used in the present method to culture such stem cells can be to regulate differentiation of the uncommitted precursor or to be further restriction of the development fate of a deterministic precursor cell to a terminally differentiated neuron, to regulate. Beispielsweise kann das vorliegende Verfahren in vitro verwendet werden, um die Differenzierung neuronaler Crista-Zellen zu Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln, Schwann-Zellen, Chromaffin-Zellen, cholinergen sympathischen oder parasympathischen Neuronen sowie peptidergen und serotonergen Neuronen zu regulieren.

For example, the present method can be used in vitro to regulate the differentiation of neural crest cells into glial cells, Schwann cells, chromaffin cells, cholinergic sympathetic or parasympathetic neurons, as well as peptidergic and serotonergic neurons.

Die Hedgehog-Antagonisten können Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln verwendet werden, oder sie können in Kombination mit anderen neurotrophen Faktoren verwendet werden, deren Wirkung in der besonderen Verstärkung eines bestimmten Differenzierungsschicksals der neuronalen Vorläuferzellen besteht. The hedgehog antagonists can be used alone, or they can be used in combination with other neurotrophic factors, the effect of which in the specific amplification of a particular differentiation fate of the neuronal progenitor cells.

In addition to the implantation of cells which have been cultured in the presence of hedgehog Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln in question, still another embodiment of the present invention relates to the therapeutic application of a hedgehog Это wie ein Flugzeug mit Krampfadern fliegen все Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln regulate the growth state of neurons and other neural cells in both the central nervous here and in peripheral nervous system.

Optionally, the subject method can also be used in generating nerve prostheses for the repair of a central and peripheral nerve damage. Insbesondere wo ein gequetschtes oder beschädigtes Axon durch Verwendung einer prothetischen Vorrichtung intubiert wird, können der prothetischen Vorrichtung Hedgehog-Antagonisten zugefügt werden, um die Wachstumsgeschwindigkeit und Regenerierungsgeschwindigkeit der dendritischen Prozesse zu regulieren. In particular, where a bruised or damaged axon is intubated by use of a prosthetic device, hedgehog antagonists of the prosthetic device may be added to regulate the rate of growth and regeneration rate of the dendritic processes.

Beispielhafte Nervenleitungskanäle sind in den US-Patentschriften 5 und 4 beschrieben. Exemplary nerve conduction channels are described in U. Patents 5, and 4, In a further embodiment, the subject method in the treatment of neoplastic or hyperplastic transformations can be used, as may occur in the central nervous system.

Beispielsweise können die Hedgehog-Antagonisten verwendet werden, um solche transformierten Zellen dazu zu veranlassen, entweder postmitotisch oder apoptotisch zu werden. For example, hedgehog antagonists can be used to cause such transformed cells to become either post-mitotic or apoptotic. Die vorliegende Erfindung kann darum als Teil einer Behandlung für zB maligne Gliome, Meningiome, Medulloblastome, neuroektodermale Tumore und Ependymome verwendet werden. The present invention can therefore be used as part of a treatment for eg malignant gliomas, meningiomas, medulloblastomas, neuroectodermal tumors Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln ependymomas.

In a preferred embodiment, the subject method can be used as part of a treatment regimen for malignant medulloblastoma and other primary CNS malignant neuroectodermal tumors. In certain embodiments, the subject method is used as part of a treatment program for medulloblastoma. Das Medulloblastom, ein primärer Gehirntumor, ist der häufigste Gehirntumor bei Kindern. Medulloblastoma, a primary brain tumor is the most common brain tumor in children.

Ein Medulloblastom ist ein primitiver neuroektodermaler Tumor, der in der Fossa posterior entsteht. A medulloblastoma is a primitive neuroectodermal tumor that arises in the fossa posterior. Histologisch sind sie kleine runde Zelltumore, die üblicherweise in echten Rosetten angeordnet sind, können allerdings eine gewisse Differenzierung zu Astrocyten, Ependymalzellen oder Neuronen zeigen Rorke; Kleihues.

Histologically, they are small round cell tumors, which are usually arranged in rosettes true, but some can differentiate into astrocytes, ependymal cells or neurons show Rorke; Kleihues.

PNETs can arise in other areas of the brain, including the pineal gland Pineoblastoma and cerebrum. Diejenigen, die in der supratentorialen Region entstehen, verhalten sich in der Regel schlechter als ihre PF-Gegenstücke. This web page that arise in the supratentorial region, behave worse than their PF counterparts in the rule. Pretreatment evaluation should therefore include an examination of the spinal cord to the possibility of "scattered " dropped " metastases" excluded.

Gadolinium-enhanced MRI has replaced myelography for this purpose for the most part, and CSF cytology is obtained please click for source as a routine procedure. In other embodiments, the subject method is used as part of the treatment program for Bein Betrieb Krampfadern. It is by and large to tumors that arise from the ependymal lining of the ventricles and microscopically form rosettes, canals, and perivascular rosettes.

Das Alter bei der Präsentation weist ein Maximum zwischen der Geburt und dem 4. Lebensjahr auf, wie durch die SEER-Daten sowie die Daten aus CHOP gezeigt. The age at presentation has a maximum between birth and the age of 4, as shown by SEER data as well as data from CHOP. Das mittlere Alter beträgt etwa 5 Jahre. The median age is about 5 years. Da so viele Kinder mit dieser Krankheit Säuglinge sind, erfordern sie oft eine multimodale Therapie. Because so many children here infants with this disease, they often require multimodal therapy.

Somit wird bei der Erfindung erwogen, dass die Zusammensetzungen, die Hedgehog-Antagonisten umfassen, sowohl für Zellkulturen als auch therapeutische Verfahren verwendet werden können, die die Generierung und Aufrechterhaltung von nicht-Nervengewebe umfassen. Thus, it is contemplated in the invention that the compositions comprising hedgehog antagonists can be used for both cell culture and therapeutic methods involving generation and maintenance of non-neuronal Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln. In one embodiment, the present invention makes the discovery utility that ptc, hedgehog, and smoothened are apparently involved in controlling the development of stem Ellen, who are responsible for the formation of digestive tract, liver, lungs, and other organs that stem from the primitive gutShh dient als induktives Signal aus dem Endoderm zum Mesoderm, das für die Darm-Morphogenese kritisch ist.

Shh serves as an inductive signal from the endoderm to the mesoderm, which is critical to gut morphogenesis. Darum können beispielsweise die Hedgehog-Antagonisten des vorliegenden Verfahrens zur Regulierung der Entwicklung und Aufrechterhaltung einer künstlichen Leber eingesetzt werden, die die vielfältigen Stoffwechselfunktionen einer normalen Leber aufweisen kann.

Therefore, for example, the Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln antagonists of the present method for regulating the development and maintenance of an artificial liver can be used, which may have the multiple metabolic functions of a normal liver.

Bei einer beispielhaften Ausführungsform kann das betreffende Verfahren zur Regulierung der Proliferation und Differenzierung der Verdauungskanal-Stammzellen unter Bildung von Hepatocyten-Kulturen verwendet werden, die zur Besiedlung extrazellulärer Matrices verwendet werden können oder die zur Bildung sowohl einer implantierbaren als auch extrakorporalen künstlichen Leber in biokompatible Polymere eingekapselt werden können. In an exemplary embodiment, the subject method for regulating the proliferation and differentiation of digestive tube stem cells to form hepatocyte cultures can be used, which can be used for colonization of extracellular Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln or to form both implantable and extracorporeal artificial liver in biocompatible polymers can be encapsulated.

In another embodiment, the therapeutic compositions of hedgehog antagonist in conjunction with transplantation of such artificial livers, as well as can be used by Робот warm von Krampfadern перемещались liver structures, to regulate uptake of intraperitoneal implantation, vascularization, and in vivo differentiation and maintenance of the transplanted liver tissue[] [] Bei wieder einer anderen Ausführungsform kann das betreffende Verfahren therapeutisch eingesetzt werden, um solche Organe nach einem physikalischen, chemischen oder pathologischen Angriff zu regulieren.

In yet another embodiment, the subject method can be employed therapeutically to regulate such organs after a physical, chemical or pathological Bilder von Lungenembolie. Beispielsweise können therapeutische Zusammensetzungen, die Hedgehog-Antagonisten umfassen, bei der Leberreparatur im Anschluss an eine partielle Hepatektomie verwendet werden.

For instance, therapeutic compositions comprising hedgehog antagonists can be used in liver repair subsequent to a partial hepatectomy. The generation of the pancreas and small intestine from the embryonic gut depends on intercellular signaling between the endodermal and mesodermal cells of the gut. Insbesondere wurde vorgeschlagen, dass die Differenzierung des intestinalen Mesoderms zu glatter Muskulatur von Signalen aus den benachbarten Endodermzellen abhängt.

In particular, it was suggested that the differentiation of intestinal mesoderm depends on smooth muscle of signals from the adjacent endoderm. Ein Mediatorkandidat für die aus dem Endoderm stammenden Signale im embryonalen Enddarm ist Sonic Hedgehog.

A mediator candidate for endoderm-derived signals in the embryonic hindgut is Sonic hedgehog. Siehe beispielsweise Apelqvist et al. See, for example Apelqvist et al. Auch durchliefen Pankreasexplantate, die Shh exponiert waren, ein ähnliches Programm der interstitialen Differenzierung. Also went through Pankreasexplantate Shh were exposed, a similar program of interstitial differentiation.

Diese Ergebnisse liefern den Beweis, dass die differentielle Expression von Shh endodermalen Ursprungs das Schicksal des benachbarten Mesoderms in verschiedenen Regionen des Darmkanals kontrolliert. These results provide evidence that the differential expression of Shh endodermal origin controls the fate of Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln mesoderm in different regions of the alimentary Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln. Here is a wide variety of pathological cell proliferation and differentiation conditions for which inhibitors of the invention may provide therapeutic benefits, the general strategy is for example in the correction of aberrant insulin expression, or modulation of differentiation.

Beispielsweise kann die Modulation der Funktion von Hedgehog sowohl in Zellkultur als auch bei therapeutischen Verfahren, die die Generierung und Aufrechterhaltung von Betazellen umfassen, und möglicherweise auch für nicht Pankreasgewebe verwendet werden, wie bei der Kontrolle der Entwicklung und Aufrechterhaltung von Gewebe aus dem Verdauungstrakt, aus der Milz, den Lungen, den Urogenitalorganen zB Blase und aus anderen Organen, die aus dem primitiven Darm stammen.

For example, the modulation of the function of hedgehog both in cell culture and in therapeutic methods involving generation and maintenance of beta cells, and may be used also for non-pancreatic tissue, such as in controlling the development and maintenance of tissue from the digestive tract, from spleen, lungs, urogenital organs eg bladderand other organs derived from the primitive gut. In an exemplary embodiment of the present method in the treatment of hyperplastic and neoplastic disorders may be used, which affect the pancreatic tissue, particularly those characterized by aberrant proliferation of pancreatic cells.

Beispielsweise ist Bauchspeichelkrebs durch eine abnorme Proliferation von Pankreaszellen gekennzeichnet, was zu Änderungen der Insulin-sekretorischen Kapazität des Pankreas führen kann. For example, pancreatic cancer is characterized by an abnormal proliferation of pancreatic cells, which may lead to changes in the insulin secretory capacity of the pancreas.

Beispielsweise können bestimmte Pankreas-Hyperplasien wie Pankreaskarzinome auf Grund einer Dysfunktion der Betazellen oder einer verminderten Inselzellenmasse zu einer Hypoinsulinämie führen. For example, certain pancreatic hyperplasias, such as pancreatic cancer due to a dysfunction of beta cells or decreased islet cell mass lead to a hypoinsulinaemia.

The extent to which progresses disease, aberrant ptc, hedgehog, and smoothened http://newohioreview.com/blog/physiotherapie-mit-krampfadern.php may be occupied, the inhibitors in question can be used to enhance the regeneration of the tissue after anti-tumor therapy.

Bei einer Ausführungsform nutzt die vorliegende Erfindung die offensichtliche Beteiligung von Ptc- Hedgehog- und Smoothened an der Regulierung der Entwicklung von Pankreasgewebe.

In one embodiment, the present invention makes use of the apparent involvement of ptc, hedgehog, and smoothened in regulating the development of pancreatic tissue.

Im Allgemeinen kann das betreffende Verfahren therapeutisch eingesetzt werden, um den Pankreas nach einem physikalischen, chemischen oder pathologischen Angriff zu regulieren.

In general, the subject method can be employed therapeutically to regulate the pancreas after a physical, chemical or pathological aggression. Bei wieder einer anderen Ausführungsform kann das betreffende Verfahren auf Zellkulturtechniken angewandt werden, und insbesondere kann es zur Verstärkung der initialen Generierung von prothetischen Pankreasgewebe-Vorrichtungen eingesetzt werden.

In yet another embodiment, the subject method can be applied to cell culture techniques, and in particular it can be used to enhance the initial generation of prosthetic pancreatic tissue devices. Die Manipulation der Proliferation und Differenzierung von Pankreasgewebe beispielsweise durch eine Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Hedgehog-Aktivität kann ein Mittel zur sorgfältigeren Kontrolle der Merkmale eines kultivierten Gewebes bereitstellen.

Manipulation of proliferation and differentiation of pancreatic tissue, for example, by an altered hedgehog activity can provide a means to more carefully control the characteristics Behandlung von trophischen Geschwüren Kräuter a cultured tissue.

Bei einer beispielhaften Ausführungsform kann das betreffende Verfahren zur Steigerung der Produktion von Prothesevorrichtungen verwendet werden, die Beta-Inselzellen erfordern, wie sie bei den Einkapselungsvorrichtungen verwendet werden, die beispielsweise in der US-Patentschrift Nr. In an exemplary embodiment, the subject method to enhance the production of prosthetic devices can be used that require the islet beta cells, such as those used in the encapsulation devices, for example, in US Strümpfe von Ekaterinburg Preise. Die frühen Vorläuferzellen der Pankreas-Inselzellen haben ein vielfältiges Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln, und anscheinend koaktivieren sie sämtliche Inselzellen-spezifischen Gene von dem Zeitpunkt an, an dem sie zum ersten Mal auftreten.

The early progenitor cells of the pancreatic islet cells have a wide potential, and apparently they koaktivieren to all islet cell-specific genes from the time at which they occur for the first time. Bei fortschreitender Entwicklung wird die Expression von Inselzellen-spezifischen Hormonen wie Insulin auf das Muster der Expression beschränkt, das für reife Inselzellen charakteristisch ist.

With progressive development, the expression of islet-specific hormones such as insulin is limited to the pattern of expression that is characteristic of mature islet cells. Der Phänotypus von reifen Inselzellen ist allerdings in Kultur nicht stabil, da ein Wiederauftreten von embryonalen Zügen in reifen Betazellen festgestellt werden kann. The phenotype of mature islet cells in culture, however, is not stable because of a recurrence of embryonic traits can be found in mature beta cells.

Unter Verwendung der betreffenden Hedgehog-Antagonisten kann der Differenzierungsweg oder der Proliferationsindex der Zellen reguliert werden. Using the hedgehog learn more here in question the differentiation pathway or proliferation index of cells can be regulated. In addition, a manipulation of the differentiation state of pancreatic tissue in conjunction with transplantation of artificial pancreas are used, so that the implantation, vascularization is promoted, and in vivo differentiation and -Aufrechterhaltung of the transplanted tissue.

Beispielsweise kann die Manipulation der Hedgehog-Funktion zur Beeinflussung http://newohioreview.com/blog/krampfadern-behandlung-schwimmen.php Gewebsdifferenzierung als Mittel der Aufrechterhaltung der Transplantat-Überlebensfähigkeit eingesetzt werden. For example, the manipulation of hedgehog function to affect tissue differentiation can be used as the means of maintaining graft viability.

Demnach kann das vorliegende Verfahren zur Regulierung der Regenerierung von Lungengewebe, zB bei der Behandlung des Emphysems, eingesetzt werden. Accordingly, the present method of control of regeneration of lung tissue, such as may be used in the treatment of emphysema. Die Expression von Sonic Hedgehog wurde auch in menschlichen Lungen-Plattenepithelkarzinomgeweben, allerdings nicht im gesunden Lungengewebe des gleichen Patienten nachgewiesen.

The expression of Sonic hedgehog was also detected in human lung Plattenepithelkarzinomgeweben, but not in healthy lung tissue from the same patient. Sie stellten auch fest, dass Sonic Hedgehog den Einbau von BrdU in die Karzinomzellen stimuliert und ihr Zellwachstum stimuliert, während anti-Shh-N ihr Zellwachstum hemmte.

They also noted that Sonic hedgehog stimulates the incorporation of BrdU into the carcinoma cells and stimulates their cell growth, while anti-Shh-N inhibited http://newohioreview.com/blog/weise-mit-krampfadern.php cell growth.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass ein Ptc, Hedgehog und Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln am Zellwachstum eines solchen transformierten Lungengewebes beteiligt ist, und belegt darum, dass das betreffende Verfahren als Teil einer Behandlung von Lungenkarzinom und Adenokarzinomen und Operation an den Gliedmaßen Krampf proliferativen Störungen, die das Lungenepithel einbeziehen, verwendet werden kann.

These results suggest that a ptc, hedgehog, and smoothened is involved in cell growth of such transformed lung tissue and is therefore, conclude that the procedures can be used as part of a treatment of lung carcinoma and adenocarcinomas and other proliferative disorders involving the lung epithelium[] [] Viele andere Tumore können, auf der Grundlage des Nachweises wie eine Beteiligung des Hedgehog-Weges an diesen Tumoren oder eine nachgewiesene Expression von Hedgehog oder seinem Rezeptor in diesen Geweben während der Entwicklung von der Behandlung mit den betreffenden Verbindungen beeinflusst werden.

Many other tumors, can be influenced on the basis of the evidence as Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln share of the hedgehog pathway in these tumors, or a demonstrated expression of hedgehog or its receptor in these tissues during please click for source of the treatment with the compounds in question.

Solche Tumore umfassen, sind jedoch keinesfalls beschränkt auf, Tumore, die mit dem Gorlin-Syndrom verwandt sind zB Medulloblastom, Meningiom usw. Brustkrebs, Urogenitalkrebs zB Niere, Blase, Harnleiter, Prostata etc. Such tumors include, but are by no means limited to, tumors that are associated with the Gorlin syndrome eg, medulloblastoma, meningioma, etc.

In yet another embodiment of the present invention, compositions comprising hedgehog antagonists can be used in the in vitro generation of skeletal tissue, such as from skelettogenen stem cells as well as in the in vivo treatment of skeletal tissue deficiencies. For example, the inventive method can be used as part of a treatment plan to restore function to the cartilage tissue.

Such methods are suitable in the cartilage tissue, for example in the repair of defects or lesions are the result of degenerative wear such Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln that which results in arthritis, as well as other mechanical disturbances which a by trauma to the tissue such as dislocation of torn meniscus tissue, meniscectomy, luxation joint due to a broken belt, malignancy of the joints, bone fracture, or can be caused by a hereditary disease that is.

Das vorliegende Reparaturverfahren ist auch zur Remodellierung von Knorpelmatrix wie bei einer plastischen oder rekonstruktiven Operation sowie bei einer Periodontaloperation geeignet. This repair method is also suitable for remodeling cartilage matrix, such as in a plastic or reconstructive surgery, as well as at a Periodontaloperation.

Das vorliegende Verfahren kann auch zur Verbesserung eines bisherigen Reparaturverfahrens eingesetzt werden, beispielsweise Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln einer operativen Reparatur eines Meniskus, eines Bandes oder eines Knorpels. The present method can also be used for improving a previous repair process, for example after surgical repair of a meniscus, ligament or cartilage.

It can also prevent onset of exacerbation of degenerative disease at the appropriate time after the trauma. Wie hier verwendet, umfassen die regenerativen Therapien die Behandlung von degenerativen Zuständen, die Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln zu dem Punkt fortgeschritten sind, an dem Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Störung des Gewebes offensichtlich manifest ist, sowie präventive Behandlungen des Gewebes, wobei die Degeneration sich in ihren frühesten Stadien befindet oder imminent ist.

In an illustrative embodiment, the subject method can be used as part of a therapeutic intervention in the treatment of cartilage of a real joint such as a knee, an ankle, an elbow, a hip, Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln wrist, a finger or toe ankle or a temporo-mandibular jointDie Behandlung kann auf den Meniskus des Gelenks, auf den Gelenkknorpel des Gelenkes oder auf beides ausgerichtet sein.

The treatment can be directed to the meniscus of the joint, to the articular cartilage of the joint, or both. To further explain the specific procedure to treat a degenerative disorder of a knee can be used, as it could be the result of Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln traumatic injury eg, a sports injury or excessive wear or osteoarthritis.

Die betreffenden Antagonisten können als Injektion in das Gelenk mit beispielsweise einer arthroskopischen Nadel verabreicht werden.

The subject antagonists Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln be administered as an injection into the joint with, for example, an arthroscopic needle. In some instances, the injected agent can be in the form of a hydrogel or other slow release vehicle described above in order to allow an even longer and regular contact of the agent with the treated tissue. Furthermore, the present invention contemplates the use of the procedure Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln the field of Knorpeltransplantations- and prosthetic device therapy.

Es treten allerdings Probleme auf, da beispielsweise die Eigenschaften von Knorpel und Faserknorpel zwischen verschiedenem Gewebe wie zwischen Gelenk- Meniskusknorpel, Bändern und Sehnen, zwischen den beiden Enden des gleichen Bandes oder der gleichen Sehne und zwischen den oberflächlichen und tiefen Teilen des Gewebes variieren.

There appear, however, to problems, as for example, the properties of cartilage and fibrocartilage between different tissues such as between articular, meniscal cartilage, ligaments and tendons, between the two ends of the same band or the same tendon and between the superficial and deep parts of the tissue vary.

Die zonale Anordnung dieser Gewebe kann eine graduelle Änderung in den mechanischen Eigenschaften widerspiegeln, und ein Versagen tritt auf, wenn dem implantierten, unter diesen Bedingungen noch nicht differenzierten Gewebe die Fähigkeit fehlt, entsprechend zu reagieren. The zonal arrangement of these tissues may reflect a gradual change in mechanical properties, and failure occurs when the implanted under these conditions, not yet differentiated tissues lack the ability to respond accordingly.

Wenn beispielsweise Meniskusknorpel zur Reparatur der vorderen Kreuzbänder verwendet wird, erfährt das Gewebe eine Metaplasie zu reinem Fasergewebe. For example, when meniscal cartilage is used to repair the anterior cruciate ligaments, the tissue undergoes a metaplasia to pure fibrous tissue. Durch Regulierung der Chondrogeneserate kann das betreffende Verfahren insbesondere zur Behandlung dieses Problems durch Unterstützung einer adaptiven Kontrolle der implantierten Zellen in der neuen Umgebung und wirksamen Angleichung Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln hypertrophen Chondrocyten eines früheren Entwicklungsstadiums des Gewebes verwendet werden.

By regulating the Go here the subject method can be used in particular in the new environment and effective approximation of hypertrophic chondrocytes of an earlier developmental stage of the tissue to address this problem by supporting an adaptive control of the implanted cells.

Likewise, the subject method to improve both the production of cartilage prosthetic devices and their implantation may be employed. Der Bedarf an einer verbesserten Behandlung hat die Forschung motiviert, die darauf ausgerichtet war, neues Knorpelgewebe auf der Basis von Collagen-Glycosaminoglycan-Matritzen Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln et al.

The need for improved treatment has the research motivated, which was aimed at new cartilage tissue based on collagen-glycosaminoglycan matrices Stone et al Clin Orthop Relat Red J Bone Jt Surg 71B: 74; Vacanti et al Plast Reconstr Surg ; Schroeder et al J Biomed Mater Res Click können Chondrocyten in Kultur auf biologisch abbaubaren biokompatiblen hoch porösen Gerüsten gezüchtet werden, die aus Polymeren wie Polyglycolsäure, Polymilchsäure, Agarosegel oder anderen Polymeren, die mit der Zeit als Funktion der Hydrolyse des Polymergerüstes zu ungefährlichen Monomeren zerfallen, gebildet sind.

For example, chondrocytes in culture biologically degradable biocompatible highly porous scaffolds are grown, which are formed from Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln such as polyglycolic acid, polylactic acid, gel, or other polymers which degrade over time as a function of hydrolysis of the polymer backbone to hazardous monomers. Die Matrizen sind so ausgelegt, dass ein angemessener Nährstoff- und Gasaustausch zu den Zellen möglich ist, bis die Transplantation erfolgt.

Tabletten von Krampfadern Pferd matrices are designed so that an adequate nutrient and gas exchange to the cells is possible before the transplantation is performed. Die Zellen können in vitro kultiviert werden, bis sich Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln angemessenes Zellvolumen und eine angemessene Zelldichte für die zu implantierenden Zellen entwickelt haben.

The cells can be cultured in vitro, to have an adequate cell volume and an appropriate cell density for the cells to be implanted developed. Ein Vorteil der Matrizen besteht darin, dass sie in eine gewünschte Form auf einer individuellen Grundlage gegossen oder geformt werden visit web page, so dass das Endprodukt sehr stark dem eigenen Ohr des Patienten oder der eigenen Nase des Patienten zum Beispiel gleicht, oder es Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln biegsame Matrices eingesetzt werden, die die Manipulation zum Zeitpunkt der Implantation, wie in ein Gelenk, möglich macht.

One advantage of the matrices is that they can be cast or molded into a desired shape on an http://newohioreview.com/blog/verletzung-des-uterinen-blutflusses-foetalen.php basis, so that the final product very much his own ear of the patient or the patient's nose for example is similar, or there may be flexible matrices are used that.

In one embodiment of the subject method, the Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln are contacted with a hedgehog antagonist during certain stages of the culturing process in order to manage the rate of differentiation of chondrocytes and the formation of hypertrophic chondrocytes in the culture. In another embodiment, the implanted device is treated with a hedgehog antagonist in order eine Kompressionskleidung für Krampfsport kaufen actively remodel the implanted matrix and to make it more suitable for its intended function.

Wie vorstehend bezüglich der Gewebetransplantate ausgeführt, weisen die künstlichen Transplantate den gleichen Nachteil auf, dass sie nicht in einer Anordnung übernommen werden, die mit der tatsächlichen mechanischen Umgebung, in der die Matrix implantiert ist, vergleichbar ist. Die Fähigkeit zur Regulierung der Chondrocyten in der Matrix durch das betreffende Verfahren kann es ermöglichen, dass das Implantat Merkmale erwirbt, die dem Gewebe, für dessen Ersatz es beabsichtigt ist, entsprechen.

The ability to regulate the chondrocytes in the matrix by the subject method can allow the implant to acquire characteristics corresponding to the tissue, for whose replacement it is intended. In yet another embodiment, the subject method is used to enhance the fixation of prosthetic devices. Zur Erläuterung kann das betreffende Verfahren bei der Implantation einer periodontalen Prothese angewandt werden, wobei die Behandlung des umgebenden Bindegewebes die Bildung des Periodontiums über der Prothese stimuliert.

In order to explain the subject method can be used in the implantation of a periodontal prosthesis, wherein the treatment of the surrounding connective tissue stimulates Laserbehandlung von Varizen of periodontal ligament about the prosthesis.

In yet another embodiment, the subject method can be used as part of a plan for the generation of bone osteogenesis at a point in the animal in which there is a lack of such skeletal tissue. Indian hedgehog is particularly associated with the hypertrophic chondrocytes that are ultimately replaced by osteoblasts.

For example, administration of a hedgehog antagonists of the invention can be used as part of a method for regulating the rate of bone loss in an individual. Es können beispielsweise Präparationen eingesetzt werden, die Hedgehog-Antagonisten umfassen, beispielsweise Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Была die Schmerzen von Krampfadern Beine можешь der enchondralen Ossifikation bei der Bildung eines "Modells" für die Ossifikation.

It can, for example, preparations are used include the hedgehog antagonists, for example, to control endochondral ossification in the formation of a "model" for ossification.

In yet another embodiment of the present click here, a hedgehog antagonist can be used to regulate spermatogenesis. Die Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln wird in den Sertoli-Zellvorläufern kurz nach der Aktivierung von Sry testikuläres Bestimmungsgen gestartet und dauert in den Testes bis ins Erwachsenenalter an.

The Dhh expression is initiated in Sertoli cell precursors shortly after the activation of Sry testicular Bestimmungsgen and takes in the testes into adult age. Männer sind lebensfähig, allerdings auf Grund eines vollständigen Fehlens von reifem Sperma unfruchtbar.

Men are viable but infertile due to a complete absence of mature sperm. Die Untersuchung der sich entwickelnden Testes unter verschiedenen genetischen Hintergründen legt nahe, dass Dhh sowohl das frühe als auch späte Stadium der Spermatogenese reguliert.

The investigation of the developing test under different genetic backgrounds suggests that Dhh both the early and late stages of spermatogenesis regulated.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform kann der Hedgehog-Antagonist als Kontrazeptivum eingesetzt werden. In a preferred embodiment of the hedgehog antagonist can be used as a contraceptive.

Similarly, the hedgehog antagonists of the subject method are potentially useful for modulating normal ovarian function. The subject method also has wide applicability in the treatment or prophylaxis of disorders which affect the epithelial tissue, as well as in cosmetic applications. In general, the method can be characterized as including a step of administering an amount of a hedgehog antagonist effective to alter the growth state of a treated epithelial more info to an animal.

Verabreichungsweise und Dosierungsvorgaben variieren in Abhängigkeit von dem den zu behandelnden Epithelgewebe n. Mode of administration and dosage regimens will vary depending on the s to be treated epithelial tissue s. Bevorzugt sind beispielsweise topische Formulierungen, wobei das behandelte Gewebe epidermales Gewebe wie Haut- oder Schleimhautgewebe ist.

Examples of preferred topical formulations, the treated tissue is epidermal tissue, such as skin or mucosal tissue. A method which "accelerates wound healing," as a result of treatment leads to a faster wound healing than a similar wound heals in the absence of treatment.

In certain cases, "Acceleration of wound healing" can also mean that certain methods of wound healing have improved Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln rates for example, the uptake rate of skin grafts when used in conjunction Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln the method of the invention.

Despite a significant progress in surgical reconstruction techniques, scarring can be a major obstacle to the restoration of normal function and normal appearance of healed skin. Dies gilt insbesondere dann, wenn eine pathologische Narbenbildung wie Keloide oder hypertrophe Narben von Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln oder Gesicht, zu einer funktionellen Behinderung oder körperlichen Missbildung führt.

This is Patch von Krampfadern true when pathologic scarring such as keloids or hypertrophic scars of the hands or face, resulting in a functional disability or physical deformity. In besonders schweren Fällen kann sich eine solche Narbenbildung in psychosozialer Not und in einem Leben von wirtschaftlicher Armut niederschlagen.

In particularly serious cases, such scarring in psychosocial distress and a life of economic poverty can be reflected. Die Wundenreparatur umfasst die Stadien der Hämostase, Entzündung, Proliferation und Remodellierung. Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln wound repair includes the stages of hemostasis, inflammation, proliferation, and remodeling.

Das Proliferationsstadium umfasst die Vervielfachung von Fibroblasten und Endothel- und Epithelzellen. The proliferative stage involves multiplication of fibroblasts and endothelial and epithelial cells. Solche Ulzera entwickeln sich gewöhnlich innerhalb von Tagen nach der Chemotherapie oder nach einer Strahlentherapie. Such ulcers usually develop within days after chemotherapy or radiation therapy.

The ulcers usually begin as small painful irregularly shaped lesions usually covered by a delicate gray necrotic membrane and surrounded by inflammatory tissue. In vielen Fällen führt eine mangelnde Behandlung zur Proliferation von Gewebe um die Peripherie der Läsion auf entzündlicher Basis.

In many cases, a lack of treatment for the proliferation of tissue around the periphery of Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln lesion on an inflammatory base leads.

Beispielsweise zeigt das Epithel an den Rändern des Ulkus in der Regel eine proliferative Aktivität, was zu einem Verlust der Kontinuität des Oberflächenepithels führt. For example, the epithelium at the edges der unteren the ulcer usually shows a proliferative activity, resulting in loss of continuity of surface epithelium.

These lesions make the body susceptible because of their size and Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln of epithelial integrity for a potential secondary infection. Die gewohnte Aufnahme von Nahrung und Wasser wird zu einem sehr schmerzhaften Ereignis, und wenn die Ulzera durch die Speiseröhre proliferieren, ist in der Regel eine Diarrhoe mit all ihren Komplikationsfaktoren evident.

The usual intake of food and water becomes a very painful event, and if the ulcers proliferate through the esophagus, diarrhea, with all its complicating factors is evident in the rule. According to the invention can reduce a treatment for such ulcers which includes application of a hedgehog antagonist, the abnormal proliferation and differentiation of the affected epithelium, thereby lessening the severity of subsequent inflammatory events is promoted.

The subject method and the compositions in question can also be used for treating wounds due to dermatological diseases, such as lesions due to autoimmune disorders such as psoriasis. Atopische Dermititis bezieht sich auf ein Hauttrauma auf Grund von Allergien, die mit einer Immunantwort zusammenhängen, die durch Allergene wie Pollen, Lebensmittel, Ärger, Insektengifte und Pflanzentoxine verursacht wird. Atopic dermititis refers to a skin trauma due click here allergies associated with an immune response caused by allergens such as pollen, food, anger, insecticides and plant toxins.

In other embodiments, antiproliferative preparations of hedgehog can be used to inhibit lens epithelial antagonists proliferation to prevent post-operative complications of extracapsular cataract extraction.

Katarakt ist eine schwer zu handhabende Augenerkrankung, und es wurden bereits verschiedene Studien zu einer Behandlung des Katarakts vorgenommen. Cataract is an intractable eye disease and various studies on a treatment of cataract have already been made. Die Behandlung des Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln wird derzeit allerdings operativ vorgenommen.

The treatment of cataract is being made but operationally. Die Kataraktoperation wird seit langem angewandt, und verschiedene operative Verfahren wurden überprüft. Cataract surgery has long been used, and various operative methods have been examined. Die extrakapsuläre Linsenextraktion wurde zur Entfernung von Katarakten zum Verfahren der Wahl. The extracapsular Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln extraction was used to remove cataracts the method of choice. Der medizinische Hauptvorteil bei dieser Technik gegenüber der intrakapsulären Extraktion besteht in einer geringeren Inzidenz eines aphakischen zystoiden makulösen Ödems und einer Netzhautablösung.

The main medical advantage of this technique over intracapsular extraction consists in a lower incidence of aphakic cystoid macular edema and a retinal detachment. Die extrakapsuläre Extraktion ist auch zur Implantation von Intraokularlinsen vom hinteren Kammertyp erforderlich, die nun in den meisten Fällen als Linsen der Wahl betrachtet werden.

The extracapsular extraction is also for the implantation of intraocular lenses from the posterior chamber type required, will now be considered in most cases as lenses of choice. Ein Nachkatarakt wird durch die Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln der äquatorialen und anterioren Kapsellinsen-Epithelzellen verursacht, die nach der extrakapsulären Linsenextraktion zurückbleiben.

A Nachkatarakt is caused by proliferation of equatorial and anterior capsule lens epithelial cells which remain after extracapsular lens extraction.

Die Zellen proliferieren unter Bewirkung von Sommerling-Ringen, und zusammen mit Fibroblasten, die sich ebenfalls ablagern und auf der hinteren Kapsel auftreten, verursachen sie eine Eintrübung der hinteren Kapsel, die die Sicht beeinträchtigt. The cells proliferate under effect of summer Ling-rings, and along with fibroblasts which Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln deposit and occur on the posterior capsule, they cause a clouding of the posterior go here, which reduces visibility.

Die Prävention des Nachkatarakts wäre einer Behandlung vorzuziehen. The prevention of Nachkatarakts would be preferable to treatment. Zur Hemmung der sekundären Kataraktbildung stellt das betreffende Verfahren ein Mittel zur Hemmung der Proliferation der verbleibenden Linsenepithelzellen bereit.

To inhibit secondary cataract formation, the subject method provides a means for inhibiting the proliferation of the remaining lens epithelial ready. Beispielsweise können solche Zellen durch Instillation einer Lösung, die eine Hedgehog-Antagonisten-Präparation enthält, in die vordere Augenkammer nach der Linsenentfernung dazu gebracht werden, in Ruhe zu verharren. For example, such cells can instillation of a solution containing a hedgehog antagonist preparation, are brought into the anterior chamber after lens removal to remain at rest.

Moreover, the solution can be osmotically balanced to provide minimal effective dosage when instilled into the anterior chamber, thereby subcapsular epithelial growth with some specificity is inhibited. The subject method can also be applied in the treatment of corneopathies marked by corneal epithelial cells, a proliferation, as for example in ocular epithelial Epithelstörungen as downwards or squamous cell carcinomas of the ocular surface. Similarly showed Jensen et al.

Somit kann das betreffende Verfahren bei der Behandlung von proliferativen Krankheiten der Retinazellen und zur Regulierung der Photorezeptor-Differenzierung verwendet werden. Thus, the subject method can be used in the treatment of proliferative diseases of retinal cells and regulate photoreceptor differentiation.

Yet another embodiment of the present invention relates to the use of the subject method for the control of hair growth. Haar besteht im Grunde genommen aus Keratin, einem zähen und unlöslichen Protein; Hair is basically composed of keratin, a tough and insoluble protein; seine Hauptfestigkeit liegt in seiner Cystin-Disulfid-Bindung.

Jedes einzelne Haar umfasst einen zylindrischen Schaft und eine Wurzel und ist in einem Follikel, einer flaschenartigen Depression in der Haut, enthalten.

Each individual hair comprises a cylindrical shaft and a root, and is in a follicle, a bottle-like depression in the skin, contain. The base of the follicle contains a finger-like projection, which is referred to as papilla and which consists of connective tissue from which hair grows, and through which blood vessels supply the cells with nourishment.

The shaft is the part that extends outwards from the skin surface, whilst the root has been described as the buried part of the hair. Die Basis der Wurzel expandiert zur Haarzwiebel, die auf der Papille ruht.

The base of the root expands to the hair bulb, which rests upon the papilla. Die Zellen, aus denen das Haar produziert wird, wachsen in der Zwiebel des Follikels. The cells from which the hair is produced grow in the bulb of the follicle. They are ejected in the form of fibers as the cells proliferate in the follicle.

Haar-"Wachstum" bezieht sich auf die Bildung und Verlängerung der Haarfaser durch die sich teilenden Zellen. Hair "growth" refers to the formation and elongation of the hair fiber by the dividing cells. As is well known in the art, the usual Haarcyclus is divided into three stages: anagen, catagen and telogen. Während der aktiven anagenen Phase teilen sich die epidermalen Stammzellen der dermalen Papille sehr schnell.

During the active anagen phase, the epidermal stem cells of the dermal papilla divide rapidly. Tochterzellen bewegen sich nach oben und differenzieren unter Bildung der konzentrischen Schichten des Haars selbst. Der Übergangszustand, katagen, ist durch eine nachlassende Mitose der Stammzellen in dem Follikel gekennzeichnet. Daughter cells move upward and differentiate to form the concentric layers of the hair itself.

The transition state, catagen, is characterized by a decline in mitosis of the stem cells in the follicle.

Der Ruhezustand ist als telogen bekannt, wobei das Haar innerhalb der Kopfhaut für mehrere Wochen festgehalten wird, bevor ein auftauchendes neues Haar, das sich unter ihm entwickelt, den Telogenphasenschaft von seinem Follikel verdrängt.

Hibernation is known as telogen, where the hair is retained within the scalp for several weeks before an emerging new hair developing below him, the Telogenphasenschaft displaced from its follicle. From this während einer Aufwärtsoperation Thrombophlebitis, it is clear that the Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln hair growth occurs, the larger the pool of dividing stem cells that differentiate into hair cells.

Demnach können Verfahren zur Erhöhung oder Verminderung des Haarwachstums durch Potenzieren bzw. Hemmen der Proliferation dieser Stammzellen durchgeführt werden.

Accordingly, methods for increasing or reducing hair growth by potentiating or inhibiting the proliferation of these stem cells can be performed.

In certain embodiments, the subject method as a way of reducing the growth of human hair, can be used as opposed to his usual removal by cutting, shaving or depilation. Beispielsweise kann das vorliegende Verfahren bei der Behandlung der Trichose eingesetzt werden, deren Merkmal ein abnorm schnelles oder dichtes Haarwachstum ist, zB Hypertrichose.

For example, the present method can be used in the treatment of trichosis whose feature is an abnormally rapid or dense hair growth, such as hypertrichosis. Bei einer beispielhaften Ausführungsform können Hedgehog-Antagonisten zur Handhabung des Hirsutismus eingesetzt werden, eine Störung die durch eine abnorme Behaarung gekennzeichnet ist.

In an exemplary embodiment, hedgehog antagonists can be used for handling of hirsutism, a disorder characterized by an abnormal hairiness. Das betreffende Verfahren kann auch ein Verfahren zur verlängerten Depilationsdauer bereitstellen. The subject method can also provide a method for the prolonged Depilationsdauer. Because Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln hedgehog antagonist in epithelial cells is often cytostatic rather than cytotoxic, such agents can also be used to protect hair follicle cells against the cytotoxic agents, which require for efficacy progression to S phase of the cell cycle, for example a radiation-induced death.

Die Behandlung durch das betreffende Verfahren kann einen Schutz bereitstellen, indem die Haarfollikelzellen dazu gebracht werden, in Ruhe zu verharren, zB durch Hemmung der Zellen am Eintritt in die S-Phase und dadurch Hinderung der Follikelzellen am Durchlaufen einer mitotischen Katastrophe oder von programmiertem Zelltod.

The treatment by the subject method can provide protection by the hair follicle cells are induced to remain at rest, for example, by inhibiting the cells from entering S phase and thereby hindrance of the follicle cells at passage through a mitotic catastrophe or programmed cell death.

Beispielsweise können Hedgehog-Antagonisten für Patienten, die eine Chemo- oder Strahlentherapie erfahren, die üblicherweise Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln einem Haarverlust führt, verwendet werden. For example, hedgehog antagonists for patients undergoing chemotherapy or radiation therapy, which usually leads to a loss of hair, can be used. Durch die Hemmung der Zellzyklus-Progression während solcher Therapien kann die betreffende Behandlung die Haarfollikelzellen vor dem Tod schützen, der sich sonst durch die Aktivierung der Zelltodprogramme ergibt.

By inhibiting cell cycle progression during such therapies more info treatment in question can protect the hair follicle cells from death, which otherwise results from the activation of cell death programs.

Nach Abschluss der Therapie kann das vorliegende Verfahren auch unter gleichzeitiger Verminderung der Hemmung der Follikelzellen-Proliferation entfernt werden.

After completion of therapy, the present method can also be removed with simultaneous reduction in the inhibition of follicular proliferation. The subject method can also be used in the treatment of folliculitis folliculitis as decalvans, folliculitis ulerythematosa reticulata or keloid folliculitis.

Beispielsweise kann eine kosmetische Präparation eines Hedgehog-Antagonisten bei der Behandlung von Pseudofolliculitis, einer chronischen Störung, die am häufigsten in der submandibulären Region des Nackens auftritt und die mit dem Rasieren zusammenhängt, deren charakteristische Läsionen erythematöse Papeln und Pusteln, in denen versenkte Haare enthalten sind, topisch angewandt werden.

For example, a cosmetic preparation of a hedgehog antagonist in the treatment of pseudofolliculitis, a chronic disorder occurring most often in the submandibular region of the neck and associated with shaving, the characteristic lesions erythematous papules and pustules, included in which recessed hair be applied topically.

Beispielsweise können solche Präparationen zur Behandlung von Hautkrankheiten verwendet werden, wobei eine abnorme Proliferation oder ein Wachstum von Zellen der Haut vorliegt.

For example, such preparations can be used for the treatment of skin diseases, in which an abnormal proliferation or growth Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln cells of the skin is present. For example, the invention provides medicaments for the treatment of hyperplastic epidermal conditions, such as keratosis, as well as for the treatment of neoplastic epidermal conditions such as those characterized by a high proliferation rate for various skin cancers such as squamous cell carcinoma, is designed.

Many common skin diseases such as psoriasis, squamous cell carcinoma, keratoacanthoma and actinic keratosis are characterized by localized abnormal proliferation and growth. Beispielsweise proliferieren bei Psoriasis, die durch schuppige rote, erhabene Plaques Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln der Haut gekennzeichnet ist, die Keratinozyten bekanntlich viel schneller als normal und differenzieren weniger vollständig.

Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln example, proliferate in psoriasis, which is characterized by scaly, red, raised patches on the skin, the keratinocytes mit Schwangerschaft während Krampfadern Medikamente der, much faster than normal and differentiate less completely.

In one embodiment, the preparations according to the invention for the treatment of dermatological suitable conditions that are associated with keratinization, leading to an abnormal proliferation of skin cells, the interference can be characterized by inflammatory or non-inflammatory components either. Zur Erläuterung können therapeutische Präparationen eines Hedgehog-Antagonisten, zB desjenigen, der die Ruhestellung oder Differenzierung unterstützt, Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Behandlung verschiedener Formen der Psoriasis, gleich Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln kutanös, mukosal oder ungual, verwendet werden.

To illustrate, therapeutic preparations of a hedgehog antagonists of that example that supports the rest position or differentiation, for the treatment of various forms of psoriasis, whether kutanös, mucosal or ungual be used.

Psoriasis, wie vorstehend beschrieben, ist typischerweise durch epidermale Keratinocyten gekennzeichnet, die eine deutliche proliferative Aktivierung und Differenzierung entlang eines "regenerativen" Weges zeigen.

Psoriasis, as described above, is typically characterized by epidermal keratinocytes which exhibit a marked proliferative activation and differentiation along a "regenerative" pathway. Die Behandlung mit einer proliferationshemmenden Ausführungsform des betreffenden Verfahrens kann zur Umkehr der pathologischen epidermalen Aktivierung verwendet werden und kann eine Grundlage für die lang anhaltende Remission der Krankheit bereitstellen.

Treatment with an antiproliferative embodiment of the subject method can Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln used to reverse the pathological epidermal activation and can provide a basis for long-lasting remission of the disease. A variety of other keratotic lesions are also candidates for treatment with the process in question. Aktinische Keratosen sind beispielsweise oberflächliche entzündliche prämaligne Tumore, die von sonnenexponierter und bestrahlter Haut herrühren.

Actinic keratoses are superficial inflammatory premalignant tumors, for example resulting from sun-exposed and irradiated skin. Die Läsionen sind erythematös bis braun mit variabler Schuppung. The lesions are erythematous to brown with variable scaling.

Die derzeitigen Therapien umfassen die Exzision und Kryo-Operation. Current therapies include excision, and cryogenic operation. Diese Behandlungen sind jedoch schmerzhaft und führen oft zu einer kosmetisch nicht akzeptablen Narbenbildung. However, these treatments are painful and often lead to a cosmetically unacceptable scarring. Acne represents yet another dermatologic disease that can be treated by the procedure in question.

Akne vulgaris ist beispielsweise eine multifaktorielle Krankheit, die sehr häufig bei Teenagern und jungen Erwachsenen auftritt und durch das Auftreten von entzündlichen und nicht entzündlichen Läsionen im Gesicht und auf dem oberen Rumpf gekennzeichnet ist.

Acne Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln is a multifactorial disease, for example, the most frequently occurs in teenagers and young adults and is characterized by the appearance of inflammatory and noninflammatory lesions on the face and upper torso. Der basale Defekt, der die Akne vulgaris entstehen lässt, ist eine Hyperkornifizierung des Duktus einer hyperaktiven Talgdrüse.

The basal defect that gives rise to acne vulgaris, is a Hyperkornifizierung of the duct of a hyperactive sebaceous gland. Die Hyperkornifizierung blockiert die normale Mobilität der Haut- und Follikelmikroorganismen, und dadurch stimuliert sie die Freisetzung von Lipasen durch Propinobacterium acnes- und Staphylococcus epidermis-Bakterien und Pitrosporum ovale, eine Hefe. The Hyperkornifizierung blocks the normal mobility of skin and Follikelmikroorganismen, and thereby stimulates the release of lipases by Propinobacterium acnes and Staphylococcus epidermidis bacteria and Pitrosporum ovale, a yeast.

The treatment with an antiproliferative hedgehog antagonists, particularly topical preparations, may be useful for preventing the transient characteristics of the Dukti such as hyperkeratinization, which leads to Нет; wie Kastanien Heilung Krampfadern поинтересовался lesion.

The treatment in question may also include antibiotics, retinoids and http://newohioreview.com/blog/die-ursachen-von-krampfadern-waehrend-der-schwangerschaft.php. The present invention also provides a method for treating various forms of dermatitis ready. Dermatitis ist ein beschreibender Begriff, der sich auf schlecht abgegrenzte Läsionen bezieht, die entweder pruritisch, erythematös, schuppig, blasig, nässend, rissig oder verkrustet sind.

Dermatitis is a descriptive term that refers to poorly demarcated lesions which are either pruritic, erythematous, scaly, blistered, weeping, fissured or encrusted. Diese Läsionen entstehen aus vielerlei Gründen. These lesions occur for many reasons. Die häufigsten Typen von Dermatitis sind atopische Dermatitis, Kontakt- und Windeldermatitis.

The most common types of dermatitis, atopic dermatitis, contact dermatitis and diaper. For example, the seborrheic dermatitis is a chronic, usually pruritic dermatitis with erythema, dry, moist or greasy scaling, and yellow crusted patches on various areas, especially the scalp, with exfoliation of an excessive amount of dry scales. Das betreffende Verfahren kann auch bei der Behandlung von Stauungsekzem, einer oft chronischen, in der Regel ekzematösen Dermatitis, verwendet werden.

The subject method can also be used in the treatment Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln stasis dermatitis, an often chronic eczematous dermatitis usually. Aktinische Dermatitis ist eine Dermatitis auf Grund von Exposition gegenüber aktinischer Strahlung, wie diejenige aus der Sonne, Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Strahlen oder Röntgen- oder Gammastrahlen.

Actinic dermatitis is dermatitis due to exposure to actinic radiation such as that from the sun, ultraviolet rays or X-rays or gamma rays. Solche Therapien für diese verschiedenen Formen der Dermatitis können auch topische und systemische Kortikosteroide, Antipruritika und Antibiotika umfassen.

Such therapies for these various forms of dermatitis can also include topical and systemic corticosteroids, antipruritics, and antibiotics. The conditions which can be treated by the subject method, specific disorders such as scabies for non-human individuals. In yet another embodiment, the subject method in the treatment of human cancers such as tumors of epithelial tissue can be used as the skin.

Beispielsweise können Hedgehog-Antagonisten bei den betreffenden Verfahren als Teil einer Behandlung für menschliche Karzinome, Adenokarzinome, Sarkome und dergleichen eingesetzt werden.

For example, can be used as part of a treatment for human carcinomas, adenocarcinomas, sarcomas, and the like hedgehog antagonist in the subject methods. In another embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions comprising hedgehog antagonists, ready. The hedgehog antagonists for use in the method in question may conveniently for example, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, and the like or suitable mixtures thereof be formulated for administration with a biologically acceptable medium such as water, buffered saline, polyol.

Die optimale Konzentration des der Bestandteils e in dem gewählten Medium kann empirisch nach den medizinischen Chemikern gut bekannten Verfahren bestimmt werden. The optimum concentration of of component s Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln the chosen medium can be determined empirically according to methods well known to medicinal chemists.

Wie hier verwendet, umfasst "biologisch verträgliches Medium" jedes und alle Lösungsmittel, Dispersionsmedien und dergleichen, die für den gewünschten Verabreichungsweg des Arzneimittels geeignet sein können. Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln used herein, "biologically acceptable medium" includes any and all solvents, dispersion media and the like which may be appropriate for the desired route of administration of the drug.

Die Verwendung solcher Medien für pharmazeutisch aktive Substanzen ist aus der Technik bekannt. The use of such media for pharmaceutically active substances is known in the art. Its Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln in the medicaments of the invention is contemplated except for the conventional media or agent is having the activity of hedgehog antagonists incompatible.

Mack Publishing Company, Easton, Pa. Suitable vehicles and their formulation, inclusive of other proteins, for example, in the book Remington's Pharmaceutical Sciences Remington's Pharmaceutical Sciences.

Diese Vehikel umfassen injizierbare "Depotformulierungen". These vehicles include injectable "deposit formulations". The pharmaceutical formulations of the invention can also include veterinary compositions, eg pharmaceuticals of hedgehog antagonists which are suitable for veterinary use, eg for the treatment of livestock or domestic animals, eg dogs. The installation methods may also be provided by rechargeable or biodegradable devices.

Various slow release polymeric devices have been developed and tested in recent years for the controlled delivery of drugs, including proteinaceous biopharmaceuticals in vivo. A variety of biocompatible polymers including hydrogelsincluding both biodegradable and non-degradable polymers, can be used to form an implant for sustained Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln of a hedgehog antagonist at a particular target site.

The preparations of the invention may be administered orally, parenterally, topically, or rectally. Sie werden natürlich in Formen verabreicht, die für jeden Verabreichungsweg geeignet sind. They are of course given in forms suitable for each route of administration.

Beispielsweise werden sie in Tabletten- oder in Kapselform, durch Injektion, Inhalation, als Augenlösung, Salbe, Zäpfchen, kontrolliert freisetzende Pflaster etc. Die orale und die topische Verabreichung sind bevorzugt. The oral and topical administration are preferred. The terms "parenteral administration" and "administered parenterally" Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln used herein mean modes of administration other than enteral and topical administration, usually by Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln, and include it, without limitation, intravenous, intramuscular, inter-arterial, intrathecal, intracapsularintraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal and intrasternal injection and infusion.

The terms "systemic Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln "administered systemically," "peripheral administration" and "administered peripherally" as used herein mean the administration of a compound, drug or other material which is other than directly into the central nervous system, such that it enters the patient's system and Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln is subject to metabolism and other like processes, Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln example, subcutaneous administration.

The compounds can be administered to humans and other animals for therapy by any suitable route of administration, including orally, nasally such as by a spray, rectally, intravaginally, parenterally, intracisternally and topically, as by powders, ointments or drops, including buccally and sublingually.

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Von dort aus, und es ging: Panik. Eine solche Panikattacke — es ist keine Krankheit. Viele Menschen in seiner Lebenserfahrung mindestens eine Panikattacke gegen die allgemeine Gesundheit. Stufe 1 — symptomatischen schlecht, wenn eine Episode von Angst durch mindestens vier der oben genannten Symptome begleitet.

Im Stadium Symptome 2. Agoraphobie — Angst vor diesen Orten oder Situationen, in denen Panikattacken wurden im Kino, in der vollen Bus, Fahren eines Autos, Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln einem leeren offenen Raum, auch in seiner прежние Strümpfe für Krampfadern Wales существовали Wohnung.

Stufe 3 — Hypochondrie. Er beginnt zu denken, dass er einige sehr seltene und here Krankheit war krank. Etappe — zeitlich begrenzt Es beginnt trophic Geschwür zu behandeln Vermeidung. Wie die Praxis zeigt, die ersten Angriffe auf Menschen sind die gruseligsten. Etappe — umfangreiche phobische Vermeidung.

Die Krankheit beginnt in der Regel vor dem Wenn die Mutter leidet, dann ihr Kind in der Zukunft wird eher krank zu werden. Trinken von viel Kaffee, Stimulanzien Amphetamine, KokainDrogen- und Alkohol verursacht oft Paniksymptome. Dies ist ein Signal, dass es falsch ist, zu leben, etwas, das nicht so zu tun ist. Panic Attack: Symptome, Symptome, wie sie zu behandeln.

Dadurch wird erreicht, 6.

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